血清激活素A、卵泡抑素和胎盘生长因子在子宫内膜异位症中的临床价值

张 璐，王 婷，丁晶文

复旦大学附属妇产科医院妇科，上海 200082

子宫内膜异位症(EMT)是妇科的常见疾病，育龄期妇女发病率为10%～15%，主要表现为不孕不育、痛经和慢性盆腔痛等，但约有30%的患者无明显临床表现，极易被漏诊或者误诊[1-2]。EMT发病机制复杂，病变较为广泛，并且具有侵袭性。现阶段EMT的诊断仍然比较困难，主要的检查方法为组织活检，但为侵入性检查，不能用于临床常规筛查。激活素(ACT)A在女性生殖功能中具有调节细胞增殖、黏附和促进血管形成的作用，对卵泡发育，性激素的产生和黄体形成有重要影响[3]；卵泡抑素(FS)是ACT的天然拮抗剂，主要抑制ACT和ACT受体的结合，在EMT患者中异常表达[4]；胎盘生长因子(PIGF)对子痫前期具有重要预测价值，近年来被证实在EMT血管增殖的过程中同样具有重要作用[5]。本研究通过联合检测EMT患者血清ACT A、FS、PIGF水平，观察其在诊断EMT中的临床价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2018-2019年在本院就诊，且术后病理确诊为EMT的患者115例为EMT组，年龄18～38岁，平均(28.61±4.16)岁。选择同期本院的体检健康者45例为对照组，年龄19～41岁，平均(27.98±3.73)岁。纳入标准：(1)所有患者签署知情同意书；(2)经本院伦理委员会审核通过。排除标准：(1)其他妇科疾病；(2)恶性肿瘤；(3)血液和免疫性疾病；(4)高血压、糖尿病和冠心病等慢性疾病；(5)智力障碍或者精神性疾病；(6)孕妇和哺乳期妇女。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1分组 根据腹腔镜镜下检查结果将EMT患者分为轻度组35例，中度组59例，重度组21例。轻度组：病变在膀胱反折、直肠子宫陷凹或者散在盆腔腹膜，但未引起腹膜瘢痕和皱缩，卵巢表面无种植，周围无卵巢和输卵管粘连。中度组：病变侵犯一侧或者两侧卵巢，伴有瘢痕或者小的子宫异位瘤，卵巢和输卵管周围轻度粘连。重度组：侵犯卵巢一侧或者两侧异位瘤超过(2×2)cm；一侧或者两侧的卵巢粘连固定；输卵管出现梗阻或者受阻；肠管和泌尿系统受阻明显；子宫骶骨韧带增厚；子宫直肠陷凹粘连而封闭。根据患者是否痛经分为有痛经组77例，无痛经组38例。

1.2.2血清标本的留取和检测 采集各组空腹静脉血约5 mL，静置30 min，以3 000 r/min离心15 min，离心半径为15 cm，留取上清液。采用酶联免疫吸附试验检测血清ACT A、FS、PIGF和糖类抗原(CA)125水平，将需要检测的标本和试剂恢复至室温，按照试剂盒说明书操作，采用酶标仪检测各孔的吸光度(A)，检测波长设定为450 nm，参照波长为630 nm，根据标准样品A值绘制出标准曲线，然后将样品孔的A值代入标准曲线，计算出ACT A、FS、PIGF和CA125水平。试剂盒购自美国Syntron公司。

1.2.3观察指标 比较对照组和EMT组血清ACT A、FS、PIGF和CA125水平变化及其诊断效能；分析血清ACT A、FS、PIGF、CA125水平与EMT严重程度、痛经等指标的关系。

2 结 果

2.1两组血清ACT A、FS、PIGF和CA125水平比较 EMT组血清ACT A、FS、PIGF和CA125水平明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组血清ACT A、FS、PIGF和CA125水平比较

2.2血清ACT A、FS、PIGF和CA125水平对EMT的诊断效能 血清ACT A、FS和PIGF水平对EMT均有较高的诊断效能，曲线下面积(AUC)明显优于CA125(P<0.05)，ACT A+FS+PIGF联合检测的灵敏度为95.7%，特异度为88.9%，AUC为0.980，明显优于上述指标单独检测。见表2、图1。

表2 血清ACT A、FS、PIGF和CA125水平对EMT的诊断效能

图1 血清ACT A、FS、PIGF和CA125水平诊断EMT的ROC曲线

2.3EMT不同严重程度患者血清ACT A、FS和PIGF水平变化 EMT患者中度组和重度组的血清ACT A、FS和PIGF水平明显高于轻度组(P<0.05)，且重度组血清ACT A、FS和PIGF水平高于中度组(P<0.05)，见表3。

表3 EMT不同严重程度患者血清ACT A、FS和PIGF水平变化

2.4EMT患者痛经对血清ACT A、FS和PIGF水平的影响 有痛经的EMT患者血清ACT A、FS和PIGF水平明显高于无痛经的EMT患者(P<0.05)，见表4。

表4 EMT患者痛经对血清ACT A、FS和PIGF水平的影响

2.5EMT患者血清ACT A、FS、PIGF之间的相关性 EMT患者血清ACT A水平与FS(r=0.861，P<0.05)和PIGF(r=0.756，P<0.05)呈正相关；血清FS水平与PIGF呈正相关(r=0.729，P<0.05)。

3 讨 论

EMT主要依靠病理学进行确诊，由于为侵入性检查，一定程度上限制了其在临床上的使用。新型的生物标志物检测是诊断EMT的热点话题，目前临床上使用最多的是CA125，尽管其灵敏度和特异度不高，但仍被临床广泛使用。EMT的发病机制一般要通过黏附、侵袭和血管形成等阶段，从而到子宫内膜异位进行种植，在这个过程中各种细胞因子、组织重构、血管再生和免疫反应发挥重要作用。ACT A是最早在性腺中发现的糖蛋白，能够特异性促进垂体的分泌和合成卵泡刺激素，主要通过自分泌和旁分泌的方式发挥生物学活性[6]。在EMT的研究中发现，ACT A是一种调节组织细胞功能的基本活性介质，参与了EMT的发生发展，在异位内膜中的ACT A水平明显高于正常内膜，并且发现在EMT腺体和间质细胞中ACT A水平明显升高[7]。本研究表明EMT组血清ACT A水平明显高于对照组，当血清ACT A水平为151.3 pg/mL时，诊断EMT的灵敏度为83.5%，特异度为86.7%，AUC为0.910，血清ACT A水平在EMT中具有较高的诊断效能，与相关研究一致[8]。本研究还发现EMT患者血清ACT A水平随着疾病严重程度的加重而升高，并且发现有痛经的EMT患者血清ACT A水平明显高于无痛经的EMT患者。

FS属于转化生长因子家族的成员，与ACT具有拮抗作用，其主要功能是通过拮抗ACT的活性发挥生理功能[9]。FS在EMT发生发展中的机制仍不清楚，但FS在子宫内膜分化、间质转化、免疫调节和细胞凋亡方面具有重要作用[10-11]。本研究表明EMT组血清FS水平明显高于对照组，可能与EMT患者子宫异位内膜释放FS入血，引起血清FS水平升高有关。并且发现血清FS水平在EMT中具有较高的诊断效能，当血清FS水平为1.37 ng/mL时，诊断EMT的灵敏度为77.4%，特异度为84.4%，AUC为0.873。本研究还发现随着EMT疾病严重程度的加重，血清FS水平明显升高，并且发现有痛经的EMT患者血清FS水平明显高于无痛经的EMT患者，与相关研究一致[9]。现已知FS主要在EMT细胞的胞质中，EMT患者血清FS水平升高，使其拮抗ACT和损伤内膜的作用明显增强[4,8]，同时血清ACT水平升高在一定程度上促进外周血FS水平的升高。

PIGF是内皮生长因子家族成员，与血管内皮细胞受体1结合后，能够增加血管内皮细胞，促进血管的生成[12]。血管生成是EMT内膜生长和修复必需的过程，在月经周期中，子宫内膜细胞和间质细胞增殖均需要新生血管生成，从而导致EMT的发生[13-14]。本研究表明，EMT组血清PIGF水平明显高于对照组，并且随着EMT严重程度的加重，血清PIGF水平明显升高，说明PIGF参与了EMT疾病的发生发展过程。现有研究表明，血清PIGF水平在EMT患者中呈月经周期性变化，分泌期高于增生期，并发现EMT患者血清PIGF水平受到卵巢周期变化的激素影响从而发生变化[15]。本研究表明，血清PIGF水平在EMT中具有较高的诊断效能，当PIGF为1.64 μg/L时，诊断EMT的灵敏度为83.5%，特异度为84.4%，AUC为0.864，与余晓茹等[12]研究一致。在动物EMT模型中发现PIGF抗体能够明显抑制EMT血管的形成，从而抑制EMT的发展[13]。本研究还发现联合血清ACT A、FS和PIGF水平在检测EMT时其灵敏度为95.7%，特异度为88.9%，AUC为0.980，明显高于ACT A、FS和PIGF单独检测，说明联合检测可明显提高EMT的诊断效能。本研究对上述3个指标进行相关性分析发现这3个指标之间均呈正相关，说明这3个指标之间存在某种内在联系，其确切机制需要进一步研究。

综上所述，血清ACT A、FS和PIGF与EMT的严重程度有关，联合检测有助于对EMT的诊断。