降糖解郁汤治疗2型糖尿病共病抑郁患者临床疗效及机制分析※

王京贤 张春平 墨亚芳 赵 静 杜秀芳

(河北省石家庄市妇幼保健院精神卫生科，河北 石家庄 050051)

2型糖尿病、抑郁症均为临床常见慢性病，严重影响患者的身心健康。随着2型糖尿病与抑郁症患病基数增加，二者共病存在现象较为普遍。2型糖尿病共病抑郁促进了病情进展，增加了临床治疗难度，加重了患者痛苦和家庭、社会的经济负担[1-2]。二者在发病机制上存在许多相似损伤通路，如应激学说、免疫炎性反应学说等[3-5]。对于2型糖尿病共病抑郁患者的治疗是临床难点，也是治疗中较为棘手问题。2型糖尿病共病抑郁属中医学“消渴”“郁证”范畴[6]。中医学认为，二者均为内科学气血津液病证，基本病机与气血津液不足、阴阳失调有关。降糖解郁汤从益肾、柔肝解郁入手，多角度、多靶点发挥其作用[7]。2015-03—2016-03，我们采用降糖解郁汤联合盐酸帕罗西汀片治疗2型糖尿病共病抑郁患者60例，并与盐酸帕罗西汀片治疗60例对照，观察对患者抑郁程度、炎性反应、糖脂代谢、神经重构的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部120例均为河北省石家庄市妇幼保健院内科门诊(89例)及住院(31例)2型糖尿病共病抑郁患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组60例，男29例，女31例；年龄35～65岁，平均(57.23±3.96)岁；2型糖尿病病程6个月～15年，平均(13.8±2.1)年；抑郁病程14 d～8.6年，平均(3.0±1.2)年。对照组60例，男28例，女32例；年龄35～65岁，平均(56.93±4.52)岁；2型糖尿病病程6个月～13年，平均(11.0±2.9)年；抑郁病程20 d～9年，平均(4.0±1.2)年。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 2型糖尿病诊断符合《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》[8]。抑郁症诊断标准参照文献[9]。

1.2.2 纳入标准 ①符合2型糖尿病诊断标准；②汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分≥17分；③有忧郁不畅，精神不振，胸闷胁胀或不思饮食，失眠多梦，易怒善哭等症；④有郁怒、多虑、悲哀、忧愁等情志所伤史；⑤患者或家属知情同意，均签署知情同意书；⑥本研究获河北省石家庄市妇幼保健院医学伦理委员会批准。

1.2.3 排除标准 ①兴奋躁狂发作或双相情感障碍者；②妊娠期或哺乳期女性；③急性感染性疾病、严重肝肾功能不全者；④患有癫痫、狂病的患者。

1.3 治疗方法 2组患者均在同一名内分泌科专家规范指导下进行常规降糖治疗，包括口服降糖药，规范饮食，适当锻炼，调节血压、血脂等。

1.3.1 对照组 予盐酸帕罗西汀片(浙江华海药业股份有限公司，国药准字H20031106)20 mg，每日1次口服。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上联合降糖解郁汤治疗。药物组成：生地黄10 g，熟地黄10 g，佛手12 g，枸杞子15 g，山茱萸15 g，合欢花15 g，百合15 g，山药15 g，女贞子12 g，白芍12 g，郁金10 g。日1剂，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次口服。

1.3.3 疗程 2组均治疗12周。

1.4 观察指标

1.4.1 HAMD 2组治疗前后采用HAMD评分[10]对患者抑郁状态进行评分。总分<7分:正常;总分7～16分:可能有抑郁症;总分17～24分:肯定有抑郁症;总分>24分:严重抑郁症。

1.4.2 实验室指标 2组患者治疗前后均清晨空腹抽肘静脉血，采用酶联免疫吸附法检测血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)水平；采用化学发光免疫分析法检测皮质醇(COR)、促肾上腺皮质激素(ACTH)水平；采用CX9 ALX型全自动生化分析仪(美国贝克曼库尔特有限公司)检测空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、空腹胰岛素(FINS)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。

1.4.3 影像学指标 采用Signa 3.0T磁共振(美国GE公司)弥散张量成像技术测量额上回、海马旁回、半卵圆中心区各向异性分数(FA)。

2 结果

2.1 2组治疗前后HAMD评分比较 见表1。

表1 2组治疗前后HAMD评分比较 分，

由表1可见，治疗后2组HAMD评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗后治疗组低于对照组(P<0.05)。

2.2 2组治疗前后血清TNF-α、IL-6水平比较 见表2。

由表2可见，治疗后2组血清TNF-α、IL-6水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗后治疗组均低于对照组(P<0.05)。

2.3 2组治疗前后血清ACTH、COR水平比较 见表3。

表2 2组治疗前后血清TNF-α、IL-6水平比较

表3 2组治疗前后血清ACTH、COR水平比较

由表3可见，治疗后2组血清ACTH、COR水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗后治疗组均低于对照组(P<0.05)。

2.4 2组治疗前后FPG、2 hPG、FINS、HOMA-IR、LDL-C水平比较 见表4。

表4 2组治疗前后FPG、2 hPG、FINS、HOMA-IR、LDL-C水平比较

由表4可见，治疗后2组FPG、2 hPG、FINS、HOMA-IR、LDL-C水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗后治疗组均低于对照组(P<0.05)。

2.5 2组治疗前后额上回、海马旁回、半卵圆中心区FA比较 见表5。

表5 2组治疗前后额上回、海马旁回、半卵圆中心区FA比较

由表5可见，治疗后2组额上回、海马旁回、半卵圆中心区FA均较本组治疗前升高(P<0.05),且治疗后治疗组均高于对照组(P<0.05)。

3 讨论

糖尿病与抑郁症均为影响患者心身健康的慢性疾病，治疗周期长，显效慢，疾病负担重，是现代社会面临的两大公共卫生课题。二者危险因素重叠，发病机制存在共同通路损伤障碍，糖尿病共病抑郁发病率高[11]。二者共病存在显著增加了疾病严重程度，预后不良几率上升。自我管理、心理疏导及药物治疗是目前常用的三大策略。目前，糖尿病共病抑郁常用药物为5-羟色胺再摄取抑制剂如帕罗西汀、氟西汀和传统经典抗抑郁药物氯氮平、米氮平等[12]。长期用药临床副作用较多，如体质量增加、胰岛素抵抗等问题，加重了患者糖尿病基础病情。糖尿病共病抑郁是一个具有挑战性，但尚未引起临床足够重视的课题[13-14]，心理、药物治疗及自我管理结合是未来治疗的方向。

中医学认为，消渴与郁证共病有共同发病机制。先天禀赋不足、饮食失节、情志失调、劳欲过度或外感热邪等均可致阴虚燥热而发为消渴。其中情志失调也是郁证的主要病因，情志所伤，致肝气郁结，心气不舒，从而引起五脏气机不和，导致郁病。消渴的主要病机为津液亏损，燥热偏胜，而以阴虚为本，燥热为标，两者互为因果，燥热愈甚则阴愈虚，阴愈虚则燥热愈甚。肺燥、胃热、肾虚三焦同病，多饮、多食、多尿为初期病症，病情迁延日久，因燥热亢盛，耗气伤津，而致气阴两虚，或阴损及阳，而致阴阳俱虚。气血津液不足、阴阳失调是消渴与郁证共病的主要病机[15-16]。治疗方面，无症状期以滋养肾阴为主，症状期，上消肺热，中消胃热，下消肾阴亏虚，治以降糖调脂，控制并发症，改善临床症状，进而提高生活质量。有研究表明，应用益气养阴、补肾活血、解郁安神之法可以显著改善糖尿病共病抑郁患者临床症状，其疗效与氟西汀相当[17-20]。降糖解郁汤中生地黄养阴生津，熟地黄补血滋阴，益精填髓，二者为君药，合用具有补血养阴、清热生津作用；佛手疏肝理气，枸杞子滋补肝肾，山茱萸补益肾肝，收涩固脱，白芍柔肝止痛，养血敛阴，山药补肺脾肾，养阴益气，共为臣药，共同起到补肾疏肝、滋阴养血的功效；百合滋阴润肺，清心安神，与方中生地黄配伍，可以起到滋心阴、除烦热的作用，合欢花解郁安神，女贞子滋补肝肾，郁金活血止痛，清心解郁，共为佐药，可以增强清心疏肝、滋阴益肾的作用。诸药合用，从补虚与泻实入手，调阴阳、益气血。现代药理研究表明，山药多糖具有调节胰岛细胞活性，改善胰岛细胞功能的效果[21]；山茱萸具有增强免疫功能，降血糖，抑制血小板聚集的效果[22]；生地黄对胰岛β细胞功能具有改善作用，缓解糖尿病患者胰岛素抵抗情况，调节自身细胞葡萄糖平衡，改善糖代谢紊乱[23]；白芍可以起到改善抑郁、降低血糖的效果[24]。

本研究结果显示，2组治疗后HAMD评分均降低(P<0.05)，且治疗组低于对照组(P<0.05)。表明降糖解郁汤可以显著改善2型糖尿病共病抑郁患者临床抑郁状态。2组治疗后FPG、2 hPG、FINS、HOMA-IR、LDL-C水平均降低(P<0.05)，且治疗组治疗后均低于对照组(P<0.05)。提示降糖解郁汤可以下调2型糖尿病共病抑郁患者血糖、血脂水平，增加胰岛素敏感性，减少胰岛素抵抗，在减轻抑郁症状同时，可以显著改善糖脂代谢紊乱。

研究显示，2型糖尿病与抑郁患者大脑海马区存在结构与功能异常，伴有不同程度的神经内分泌改变，常见的改变有下丘脑—垂体—肾上腺(HPA)轴功能紊乱，导致COR分泌增加，ACTH释放增加，昼夜节律紊乱，其中，以COR分泌增多为主要表现[25]。因此，控制2型糖尿病与抑郁患者的血糖水平及不良情绪对稳定体内COR、ACTH水平有重要意义。本研究结果显示，2组治疗后血清ACTH、COR水平均降低(P<0.05)，且治疗组治疗后均低于对照组(P<0.05)。提示降糖解郁汤可以调节2型糖尿病共病抑郁患者神经内分泌功能。

抑郁症发病机制复杂。研究显示，抑郁症发生与多种机制有关，其中，应激与免疫炎性反应是其中重要学说。病史询问中大多数抑郁症患者存在确定或可疑生活刺激事件。因此，应激导致抑郁症很早就受到临床关注，临床实践调查也显示患者生活环境和负性生活经历与抑郁症发生关系密切。近年来，应激导致的免疫炎性学说引起临床关注。有研究认为，应激可以刺激机体中枢免疫炎性反应失调，导致大量炎症细胞因子分泌[26]。TNF-α与IL-6是体内重要的炎症细胞因子，其中，TNF-α是炎性反应过程中出现最早、最重要的炎性介质，通过激活中性粒细胞和淋巴细胞，使血管内皮细胞通透性增加，调节其他组织代谢活性，并促使IL-6等其他细胞因子的合成和释放。IL-6能诱导B淋巴细胞分化和产生抗体，并诱导T淋巴细胞活化增殖、分化，参与机体的免疫应答，促发炎性反应。2型糖尿病共病抑郁患者的血清TNF-α、IL-6水平均有不同程度的升高[27]，及时纠正2型糖尿病共病抑郁患者的不良情绪对稳定体内TNF-α、IL-6水平十分重要。本研究结果显示，2组治疗后血清TNF-α、IL-6水平均降低(P<0.05)，且治疗组治疗后均低于对照组(P<0.05)。结果表明降糖解郁汤可以减轻2型糖尿病共病抑郁患者免疫炎性损伤。

神经重构是抑郁症研究中的一个新命题。既往研究显示，2型糖尿病共病抑郁发生、发展的基础为关键脑靶区的组织细胞突变、突触超微结构异常及分泌蛋白表达异常等[28]。利用分子影像与功能成像技术可以从不同角度分析其神经重构形态学和生化功能异常改变。弥散张量成像可以清楚显示神经纤维走行，其FA值可以反映神经纤维水分子运动状态。弥散的各向异性反映了细胞膜和髓鞘的完整性。正常情况下，FA值接近1，FA数值越小，代表神经纤维损伤程度越大。有研究指出，抑郁患者神经纤维变性存在可逆性[29]。额上回、海马旁回、半卵圆中心区白质损伤是抑郁症患者临床易损病变区。本研究结果显示，2组治疗后额上回、海马旁回、半卵圆中心区FA值均明显升高(P<0.05),且治疗组治疗后均高于对照组(P<0.05)。表明降糖解郁汤对2型糖尿病共病抑郁患者神经重构具有较好治疗作用。

综上所述，降糖解郁汤可以改善2型糖尿病共病抑郁患者抑郁状态及糖脂代谢水平，下调炎性反应，调节体内神经内分泌功能，改善脑组织神经重构，显著提高临床疗效。