糖尿病合并骨折患者围术期血浆IGF-1、NPY与BAP的变化

李琪，李琳，孟珊珊，张林忠

(1.山西医科大学麻醉学院，山西 太原 030001；2.山西医科大学第二医院麻醉科，山西 太原 030001)

糖尿病是一种代谢性疾病，随着病程进展会对患者机体多个器官、组织产生影响。目前，糖尿病对骨骼健康的影响越来越受到重视，如糖尿病患者常伴有骨代谢和矿物质代谢异常[1]，增加骨折风险，影响骨折愈合。糖尿病患者平均骨折愈合时间延长87%，且延迟愈合、不愈合、再脱位或假关节形成的并发症发生率增加3.4倍[2]。胰岛素样生长因子-1(insulin like growth factor-1，IGF-1)、神经肽Y(neuropeptide Y，NPY)及骨碱性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，BAP)对骨代谢调节发挥重要作用[3-5]，临床上它们在糖尿病患者骨折愈合方面鲜有报道。本研究为回顾性研究，旨在通过观察糖尿病合并骨折的患者围术期血浆IGF-1、NPY及BAP的表达变化，探讨其对糖尿病患者骨折愈合的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年9月至2019年3月在蛛网膜下隙麻醉下行下肢骨折手术患者70例，年龄30～70岁，美国麻醉医师协会(American society of anesthesiologists，ASA)分级Ⅰ～Ⅱ级。根据患者是否有2型糖尿病分为糖尿病组和对照组，两组各35例。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。糖尿病组患者需满足世界卫生组织2型糖尿病的诊断标准，术前空腹血糖维持在8.3 mmol/L(150 mg/dL)左右，最高不超过11.1 mmol/L(200 mg/dL)，尿糖检查为阴性或弱阳性，尿酮体阴性。患者术中及术后均无输血治疗。排除标准：患者有严重心、肝、脑、肺、肾等器官功能障碍；全身性严重感染；出凝血功能障碍；中枢神经系统疾病及脊柱外伤或有严重腰背痛病史等。经由山西医科大学第二医院伦理委员会批准(批件号2019YX162号)，入选患者均签署知情同意书。

表1 患者一般资料比较

1.2 手术方法 患者进入手术室后，开放上肢静脉通路，常规监测血压、心电图、脉搏以及血氧饱和度。所有患者均采用蛛网膜下隙麻醉，侧卧位，在L3～4棘突间隙穿刺，穿刺点用1%罗哌卡因(生产批号：H20140763，AstraZeneca公司)做皮内、皮下和棘间韧带逐层浸润。使用穿刺针将蛛网膜穿破，脑脊液流出后注入0.67%罗哌卡因2.0～3.0 mL，使无痛平面控制在T10水平。所有患者均行单侧股骨近端防旋髓内钉固定术(proximal femoral nail antirotation，PFNA)，术中行对症治疗，维持血流动力学平稳。

1.3 检测指标 分别于术前、术后24 h抽取肘静脉血2 mL，注入含乙二胺四乙酸的离心管中混匀，以3 000 r/min速度离心15 min，分离血浆储存于-70 ℃冰箱中保存待测，采用酶联免疫吸附法(enzymelinked immunosorbent assay，ELISA)测定血浆中IGF-1、NPY及BAP的含量(试剂盒由上海江莱生物科技有限公司提供)。

2 结 果

2.1 两组患者围术期血浆指标含量变化

2.1.1 血浆IGF-1含量变化 两组患者骨折术后24 h血浆IGF-1含量均较术前显著升高(P<0.05)；但与对照组相比，糖尿病组患者术前、术后24 h血浆IGF-1含量均较低，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

表2 两组术前、术后24h IGF-1含量比较

2.1.2 血浆NPY含量变化 两组患者术后24 h血浆NPY含量均明显高于术前(P<0.05)；与对照组比较，糖尿病组患者术前血浆NPY含量明显较高(P<0.05)，术后24 h血浆NPY含量差异无统计学意义(P>0.05)，而血浆NPY的升高幅度(差值)以对照组更为明显(P<0.05，见表3)。

表3 两组术前、术后24h NPY含量比较

2.1.3 血浆BAP含量变化 与术前相比，两组患者术后24 h血浆BAP含量均升高(P<0.05)；糖尿病组术前血浆BAP的含量较对照组高(P<0.05)，术后24 h血浆BAP与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05，见表4)。

表4 两组术前、术后24h BAP含量比较

3 讨 论

骨折愈合过程分以下四个阶段：血肿形成、纤维性骨痂形成、骨性骨痂形成及骨痂改建或重塑。在血肿形成阶段，大量生长因子形成，信号通路被激活，促进炎症反应，从而调节骨愈合。

IGF-1在细胞生长、分化、存活和细胞周期进展中起着核心作用，对骨的形成有明显的促进作用，适当IGF-1水平对于获得峰值骨量是必要的。血清IGF-1水平与骨折后功能恢复能力显著相关[6]，其可促进骨髓间充质干细胞、软骨细胞和成骨细胞的增殖分化，促进骨基质的形成，有利于骨愈合[7]。NPY是骨内平衡的主要调节因子之一，通过促进间充质干细胞成骨从而促进骨折后骨愈合，也可直接作用于骨祖细胞促进骨修复[8]。BAP是碱性磷酸酶的骨特异性亚型，是成骨细胞的一种特异性产物，可以作为评价骨周转率的一种典型的骨形成标志物，在骨基质钙化过程中起着重要作用。腰椎骨折患者骨折后8周内，BAP水平均高于基线值，可能是骨折创伤使成骨细胞活性增加释放BAP所致[9]。本研究观察了糖尿病与非糖尿病对照的患者血浆IGF-1、NPY及BAP三种因子在围术期含量的变化，发现术后24h血浆三种因子的含量较术前均显著升高，表明它们在骨折愈合早期可能就开始发挥作用。

糖尿病患者发生骨折风险较高，胰岛素分泌不足、高血糖和氧化应激是影响糖尿病患者骨折愈合的因素，它们可以降低成骨细胞分化，增加破骨细胞活性，促进软骨细胞和成骨细胞的凋亡，从而影响糖尿病患者骨折愈合[2]。糖尿病患者骨折延迟愈合的部分原因可能是生长因子和细胞因子水平的变化。本研究发现，尽管糖尿病患者血浆IGF-1、NPY及BAP的水平在术后均较术前明显升高，但术后糖尿病患者血浆IGF-1的含量较对照组明显降低，术后BAP和NPY水平和对照组比变化不明显，但NPY术后的升高幅度明显低于非糖尿病患者。这提示我们IGF-1、NPY及BAP在糖尿病患者骨折围术期发挥作用的时间或效能可能存在差异，需要进一步深入研究。

糖尿病患者IGF-1水平降低[3，10]，IGF-1对成骨细胞的刺激作用受到高糖环境的抑制。高糖环境显著破坏成骨细胞对IGF-1的反应性，降低了成骨细胞的增殖和功能反应，而持续暴露于高糖水平导致的细胞功能缺陷可能会使骨形成受损[2]。糖尿病患者在术前和术后血浆IGF-1水平均较对照组低，可能不利于骨折的愈合。NPY作为一种多功能神经肽，骨折、手术等应激时明显升高。胰岛素对NPY神经元有抑制作用，胰岛素信号缺乏可显著上调NPY表达[11]。2型糖尿病患者下丘脑弓状核与室旁核等区域过度分泌NPY，脂肪组织和脂肪细胞也表达和释放NPY[4]。由于2型糖尿病患者脂肪组织增加及其特征性分布，使脂肪组织成为NPY的潜在来源，且长期高血糖使感觉神经受损，脊髓背根神经节表达NPY增加[12]。因此，糖尿病患者基础NPY水平高于正常人，然而，糖尿病组术后NPY升高幅度低于对照组，提示糖尿病患者骨折应激能力较非糖尿病患者低，不利于骨折后骨修复。对于2型糖尿病患者，其血清BAP水平明显高于健康体检者[5]，在未控制血糖的糖尿病患者中BAP值较血糖控制良好的患者略有升高[13]。Muljacic等[14]报道，BAP的含量与愈合组织大小成正比。在骨折固定欠佳、愈合延迟、骨痂明显时，碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)和BAP呈现明显增高，而骨折固定良好、快愈合时则增加幅度较小无明显变化。可见，糖尿病患者BAP的持续升高与骨折延迟愈合密切相关。

综上所述，IGF-1、NPY及BAP作为骨代谢的调控因子，均参与骨愈合修复过程。糖尿病患者骨折术后早期IGF-1降低、NPY升高幅度较低、BAP持续升高可能与骨折延迟愈合相关。这为糖尿病患者骨折延迟愈合、不愈合提供早期诊断可能，并可能为骨代谢性疾病治疗靶点拓展新的思路，但高血糖状态对IGF-1、NPY及BAP影响机制还需要进一步研究。