乌灵胶囊联合曲唑酮治疗苯二氮 类药物依赖性睡眠障碍疗效观察

王怀坤

（广州医科大学附属脑科医院 广东 510370）

随着人们生活结构和方式的改变，社会经济的发展，来自于社会、工作及家庭等方面的压力而使人们睡眠障碍的可能性增大［1］。针对睡眠障碍患者通常给予镇静催眠药物治疗，而苯二氮 类药物（BZDs）由于效果好、作用强及起效快被作为一线镇静催眠药物用于临床［2-3］。BZDs短期疗效可靠，但长期不合理的滥用会产生药物依赖性等不良反应［4］。曲唑酮可用于BZDs、酒精、阿片类等精神活性物质依赖，且能够帮助BZDs患者停药［5］。乌灵胶囊作为一种中成药，具有养心安神、清心化痰、补肾健脑功效，用于睡眠障碍方面获得良好疗效［6］。笔者本文探讨乌灵胶囊联合曲唑酮治疗BZDs依赖性睡眠障碍患者效果及对5羟色胺（5-HT）和神经元特异性烯醇化酶（NSE）表达，为治疗BZDs依赖性睡眠障碍提供依据。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象与分组 选择本院2018年1月—2021年1月收治的BZDs依赖性睡眠障碍患者200例，符合《中国成人失眠诊断与治疗指南（2017）版》［7］诊断标准。运用随机表法分为两组，各100例患者。研究组100例中，男性患者61例，女性患者39例；患者年龄29～68岁，平均（50.63±6.75）岁；用药时间3～7年，平均（5.12±1.23）年；体质指数18～27 kg/m2，平均（22.78±2.19）kg/m2。对照组100例中，男性患者59例，女性患者41例；患者年龄32～69岁，平均（50.15±7.86）岁；用药时间2～8年，平均（5.31±1.46）年；体质指数18～26 kg/m2，平均（22.54±2.12）kg/m2。两组患者基线资料对比分析无显著性差异（P＞0.05）。本研究经患者知情同意及医院伦理委员会批准。

1.2 入组及排除标准 入组标准：①服用BZDs助眠药物，包括地西泮片、阿普唑仑平、艾司唑仑片等；②符合睡眠障碍诊断标准；③患者年龄25～75岁；④自愿接受本研究方案。排除标准：①患者不能按规定服药、复查者；②患者存在严重器质性疾病如肝肾功能不全、心脑血管疾病者；③服用BZDs药物2种或2种以上治疗失眠者；④患者对本研究方案药物过敏者；⑥妊娠期妇女或者哺乳期妇女。

1.3 治疗方法 对照组服用盐酸曲唑酮片，开始剂量50 mg/次，2次/d，服用2周后按照患者病情增至150～200 mg/次，2次/d；研究组在曲唑酮基础上口服乌灵胶囊,3粒/次，3次/d。两组患者治疗周期4周。

1.4 疗效判定标准 ①治愈：患者经治疗4周后睡眠障碍消失；②显效：患者经治疗4周后睡眠障碍基本改善，且患者一周不超过1次睡眠障碍；③有效：患者经治疗4周后睡眠障碍改善，且患者睡眠障碍一周1～3次；④无效：患者经治疗4周后睡眠障碍无改善，且患者睡眠障碍一周超过3次。治愈率、显效率与有效率之和为总有效率。

1.5 指标评价①观察两组患者治疗前与治疗4周入睡时间和夜间觉醒次数。②观察两组患者治疗前与治疗4周匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）和自评焦虑量表（SAS）评分变化，其中PSQI量表包括自评条目19个和他评条目5个，总分21分，以＞7分为患者存在睡眠障碍；SAS量表包括条目20个，每个条目1～4分，以≥50分为患者存在焦虑情绪。③观察两组患者治疗前与治疗4周血清5-HT和NSE水平变化，收集患者治疗前与治疗4周清晨空腹外周静脉血6 ml，离心，收集血清，血清5-HT和NSE水平采用酶联免疫吸附法测定。④观察两组不良反应比较。

1.6 统计学分析 应用SPSS 25.0处理数据。结果中计数资料（治疗总有效率和不良反应）行χ2检验；结果中计量资料（入睡时间、夜间觉醒次数、PSQI评分、SAS评分、5-HT和NSE）行t检验。P＜0.05有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 研究组患者治疗4周总有效率（90.00%）高于对照组（75.00%）（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较

2.2 两组治疗前后入睡时间和夜间觉醒次数比较 两组患者治疗前入睡时间和夜间觉醒次数比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗4周后入睡时间较治疗前缩短，且患者夜间觉醒次数较治疗前减少（P＜0.05）；研究组患者治疗4周入睡时间短于对照组，且患者夜间觉醒次数少于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后入睡时间和夜间觉醒次数比较（±s）

表2 两组治疗前后入睡时间和夜间觉醒次数比较（±s）

与治疗前同组比较，*P＜0.05；与治疗后对照组比较，△P＜0.05。

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2.3两组治疗前后PSQI和SAS评分比较 两组患者治疗前PSQI和SAS评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗4周后PSQI和SAS评分较治疗前降低（P＜0.05）；且研究组低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后PSQI和SAS评分比较（±s） 分

表3 两组治疗前后PSQI和SAS评分比较（±s） 分

与治疗前同组比较，*P＜0.05；与治疗后对照组比较，△P＜0.05。

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2.4 两组治疗前后血清5-HT和NSE水平比较 两组患者治疗前血清5-HT和NSE水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗4周后血清5-HT较治疗前升高，而NSE水平较治疗前降低（P＜0.05）；研究组血清5-HT高于对照组，而NSE水平低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后血清5-HT和NSE水平比较（±s） 分

表4 两组治疗前后血清5-HT和NSE水平比较（±s） 分

与治疗前同组比较，*P＜0.05；与治疗后对照组比较，△P＜0.05。

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2.5 两组患者不良反应比较 研究组患者不良反应低于对照组（P＜0.05）。见表5。

表5 两组患者不良反应比较

3 讨论

睡眠障碍通常是指患者对睡眠质量和（或）睡眠时间不满足且影响白天社会功能的一种主观体验。目前，针对睡眠障碍患者仍以BZDs药物治疗为主，具有耐受性良好、起效快、安全性好及不良反应少等特点，但长期使用容易产生依赖性[8]。目前，针对BZDs依赖性睡眠障碍的治疗，主要以消除BZDs引起的依赖性为主，其治疗的关键在于降低用药剂量直至停药。曲唑酮作为一种四环类非典型抗抑郁药物，可选择性地拮抗5-HT再摄取，具有良好镇静作用[9-10]。

祖国医学认为睡眠障碍属“不寐”范畴，认为其病机多因劳神太过或情志失调，导致脏腑机能紊乱，阴阳失调，气血亏虚，而使患者不能获得正常睡眠。乌灵胶囊是具有养心安神、清心化痰、补肾健脑功效的一种中成药。乌灵胶囊主要是发酵的乌灵菌菌丝，主要用于心肾不交造成的失眠健忘。现代药理研究表明，乌灵胶囊具有健脑、抗焦虑和中枢镇静作用，且可调节中枢神经递质，调节自然睡眠节奏，平衡神经生理，且无西药造成的宿醉现象；此外，乌灵胶囊还具有平衡五脏六腑的作用，能够用于治疗伴精神障碍的失眠[11-13]。本研究发现，研究组患者治疗4周总有效率高于对照组，提示BZDs依赖性睡眠障碍患者应用乌灵胶囊联合曲唑酮治疗能够获得良好疗效；研究组患者治疗4周入睡时间短于对照组且患者夜间觉醒次数少于对照组，提示BZDs依赖性睡眠障碍患者应用乌灵胶囊联合曲唑酮治疗可缩短患者入睡时间，减少夜间觉醒次数；研究组患者治疗4周PSQI量表评分和SAS评分低于对照组，提示BZDs依赖性睡眠障碍患者应用乌灵胶囊联合曲唑酮治疗可改善患者睡眠障碍及减轻焦虑情绪；研究组患者不良反应低于对照组，提示BZDs依赖性睡眠障碍患者应用乌灵胶囊联合曲唑酮治疗不良反应少。

5-HT是肌体睡眠-觉醒过程中发挥重要作用的一种神经递质，可调节睡眠觉醒周期，且能够促进慢波睡眠产生且缩短浅睡期和入眠期，发挥镇静催眠的作用［14-15］。NSE是特异性存在于神经内分泌细胞组织和神经元中的一种糖原酵解酶同功酶，能够反映神经元损伤程度，是神经元损伤最灵敏的标志酶，具有高度的组织特异性［16］。本研究发现，研究组患者治疗4周血清5-HT高于对照组而NSE水平低于对照组，提示BZDs依赖性睡眠障碍患者应用乌灵胶囊联合曲唑酮治疗可提高患者血清5-HT水平，及降低患者血清NSE水平。

综上所述，乌灵胶囊联合曲唑酮治疗BZDs依赖性睡眠障碍患者疗效显著，且可提高患者血清5-HT水平，及降低患者血清NSE水平。