早期雾化吸入布地奈德混悬液预防早产儿支气管肺发育不良的疗效和安全性分析

李盼盼，赵 武，席康明，王强生，梅 玮，刘东梅，尹远远，王红燕

支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)是早产儿发病率和死亡率的主要原因[1]，主要发生于胎龄<32周的早产儿[2]。存活者慢性心肺损害、生长落后和神经损害发生率高[3]。BPD是多因子疾病，炎症在其发病机制中发挥关键作用，通过糖皮质激素抑制炎症反应从而有望降低BPD的发病率一直是新生儿领域的研究热点[4]。全身糖皮质激素可有效预防BPD的发生，但是增加远期神经发育损害的风险[3]，限制了其临床应用[4]。肺局部糖皮质激素可实现靶向干预，有望降低全身糖皮质激素的不良反应，以布地奈德最常用，其次是二丙酸倍氯米松和丙酸氟替卡松，氟尼缩松应用最少，给药途径以定量吸入器连接呼吸机管路或储雾罐面罩吸入最常用，其次是联合肺表面活性物质气管内滴注，雾化吸入应用最少[1,5]。尽管系统评价表明出生后2周内肺局部糖皮质激素可显著降低呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome，RDS)早产儿及极低出生体质量儿BPD或死亡发生率，但是局限性是将不同给药途径和不同糖皮质激素的随机对照临床试验纳入在内分析[1,5]。2019年欧洲早产儿呼吸窘迫综合征管理指南推荐的“对于有发生BPD风险的早产儿可考虑吸入布地奈德预防BPD的发生”系建立在定量吸入器吸入布地奈德气雾剂研究的基础上[6]。目前雾化吸入布地奈德混悬液预防早产儿BPD的报道较少，集中在RDS早产儿或接受机械辅助通气有发展为BPD的高危早产儿，然而疗效有争议[7-16]。在吸入型糖皮质激素中，布地奈德较丙酸氟替卡松和二丙酸倍氯米松有更强的抗炎作用和肺组织靶向性[17]，全身不良反应最小[18]。基于此，本研究进一步探讨早期雾化吸入布地奈德混悬液预防早产儿BPD的疗效和安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取蚌埠市第一人民医院新生儿科2017年11月至2020年5月住院的102例BPD高危早产儿为研究对象，按照随机数字表法分为干预组(n=50)和对照组(n=52)。入选标准：胎龄<32周，出生3 d内接受机械通气或经鼻持续气道正压通气(nasal continuous positive airway pressure，NCPAP)。排除标准：高度怀疑染色体疾病，严重先天性畸形(如紫绀型先天性心脏病)，随机化分组前已应用全身糖皮质激素，入院时已合并肺出血、颅内出血，拒绝参加研究者。本研究为前瞻性随机队列临床试验，获得蚌埠市第一人民医院医学伦理委员会批准(批件号：BBYY201702)及家长知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 雾化吸入方法 机械通气或NCPAP时，将雾化器(德国百瑞，Junior BOY SX)通过三通连接呼吸机吸气管路进行雾化吸入；常压给氧时，连接面罩雾化吸入。干预组剂量参照文献报道[15-16]，疗程参照BASSLER等[19]报道，雾化吸入布地奈德混悬液(2 mL∶1 mg，注册证号H20140475，阿斯利康，澳大利亚)，500 μg，12 h 1次，出生后15 d减为250 μg，12 h 1次，直至不再需氧或正压呼吸支持或校正胎龄达36周或出院时。对照组参照KOVCS等[15]报道，雾化吸入等量0.9%氯化钠溶液。

1.2.2 诊断标准 (1)BPD采用2000年美国国立儿童健康与人类发展研究所(National Institute of Child Health and Human Development,NICHD)严重度分级定义[20]：需氧支持[吸入氧浓度(fraction of inspired oxygen,FiO2)>21%)]至少28 d，根据校正胎龄36周或出院时(以先到者判断)氧依赖程度进行严重度评估，不吸氧为轻度，FiO2<30%为中度，FiO2≥30%和/或NCPAP或机械通气为重度。(2)RDS采用2016欧洲早产儿呼吸窘迫综合征管理指南诊断标准[21]。(3)呼吸机相关性肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)采用美国疾病预防与控制中心<1岁婴儿VAP诊断标准[22]。(4)脑室内出血(intraventricular hemorrhage，IVH)采用床旁头颅超声(德国西门子Acuson Oxana2)筛查，Ⅲ级：IVH伴脑室扩张；Ⅳ级：IVH伴脑实质出血[23]。(5)新生儿坏死性小肠结肠炎(neonatal necrotizing enterocolitis，NEC)采用改良Bell分期标准[24]。(6)早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity，ROP)，采用ROP国际分类2005年修订诊断标准[25]。(7)血流动力学显著的动脉导管未闭(hemodynamically significant patent ductus arteriosus，hsPDA)采用2016年美国儿科学会经胸超声心动图诊断标准：左心房和主动脉根部直径比值≥1.5∶1，导管直径≥1.5 mm，左室容量负荷和压力负荷增加，降主动脉舒张期反流[26]。(8)败血症参照2019新生儿败血症诊断及治疗专家共识诊断标准[27]。(9)高血压:收缩压>校正胎龄第95百分位[28]。(10)高血糖:血糖>7 mmol/L[29]。

1.2.3 观察指标 (1)主要结局：校正胎龄36周或出院时(以先到者判断)复合主要结局(BPD或死亡)发生率、死亡率、存活早产儿BPD发病率。(2)次要结局。①呼吸支持：机械通气时间、NCPAP时间、正压通气时间(机械通气+NCPAP)、常压氧疗时间、初始NCPAP使用率、初始NCPAP失败率、机械通气使用率、再插管率；②并发症发生率：VAP、IVH、NEC、ROP、hsPDA、败血症、高血压、高血糖；③安全性评价：校正胎龄36周或出院时(以先到者判断)血红蛋白、血小板、肝肾功能电解质，体质量变化值[校正胎龄36周或出院时(以先到者判断)测量值-随机化分组前基线测量值]；④其他：住院时间、肺表面活性物质、枸橼酸咖啡因和地塞米松使用率。

1.3 统计学方法 采用t检验、χ2检验和秩和检验。

2 结果

2.1 2组一般资料比较 2组性别、胎龄、出生体质量、分娩方式、单胎/双胎、1 min Apgar评分、胎膜早破、产前激素使用情况、RDS差异均无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

表1 2组早产儿一般资料比较[ n；百分率(%)]

2.2 主要结局比较 干预组BPD或死亡发生率低于对照组(P<0.05)，干预组存活者BPD发病率低于对照组(P<0.05)，2组死亡率差异无统计学意义(P>0.05)。干预组中重度BPD发病率低于对照组(P<0.05)，2组轻度、中度、重度BPD发病率差异均无统计学意义(P>0.05)(见表2)。

表2 2组早产儿BPD发病率和死亡率比较[ n；百分率(%)]

2.3 呼吸支持比较 2组机械通气时间、NCPAP时间、正压通气时间、初始NCPAP使用率、初始NCPAP失败率、机械通气使用率及再插管率差异均无统计学意义(P>0.05)，干预组常压氧疗时间明显低于对照组(P<0.01)(见表3)。

表3 2组早产儿呼吸支持指标比较[ n；百分率(%)]

2.4 并发症发生率比较 2组VAP、IVH Ⅲ～Ⅳ级、NEC、ROP、hsPDA、败血症、高血压、高血糖发生率差异均无统计学意义(P>0.05)(见表4)。

表4 2组早产儿并发症发生率比较[ n；百分率(%)]

2.5 安全性评价 2组早产儿体质量变化值及校正胎龄36周或出院时血红蛋白(Hb)、血小板(PLT)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、血钠(Na+)、血钾(K+)差异均无统计学意义(P>0.05)(见表5)。

表5 2组早产儿校正胎龄36周生长指标及实验室指标比较

2.6 其他 干预组和对照组肺表面活性物质使用率(70.0% vs 76.9%)、枸橼酸咖啡因使用率(32.0% vs 36.5%)、地塞米松使用率(44.0% vs 48.1%)差异均无统计学意义(χ2=0.63、0.23、0.17，P>0.05)。干预组和对照组住院时间分别为40.0(34.0，41.3)d和42.0(37.3，45.0)d，差异有统计学意义(uc=2.28，P<0.05)。

3 讨论

BPD是早产儿最常见的疾病之一，发病率依所采用的定义报道不一[30]。以2000年NICHD定义为标准，我国早产儿BPD协作组[31]报道BPD发病率为1.26%，张明霞等[32]报道为14.0%。BPD多发生于机械通气早产儿，也是RDS早产儿的常见并发症，自1967年NORTHWAY等[33]首次报道早产儿BPD以来，如何降低早产儿BPD的发病率一直是围产医学关注的热点。糖皮质激素可抑制炎症反应、改善肺功能，有利于撤机，长期以来被用于预防或治疗BPD[34]。然而全身糖皮质激素(如地塞米松)可增加患儿脑性瘫痪的发生率，布地奈德混悬液联合肺表面活性物质气管内滴住通常为有创性操作，需要通过气管插管实施[34]。肺局部糖皮质激素吸入疗法预防BPD发生的循证证据建立在定量吸入器吸入布地奈德气雾剂的研究上，且为2019年欧洲早产儿呼吸窘迫综合征管理指南推荐[6]。目前肺局部雾化吸入布地奈德混悬液预防早产儿BPD的报道较少，且疗效存有争议[7-16]。

本研究发现出生3 d内雾化吸入布地奈德可降低接受机械通气或NCPAP胎龄<32周早产儿BPD或死亡发生率(RR=0.543)，患BPD或死亡的风险是对照组的0.543倍，提示早期雾化吸入布地奈德是胎龄<32周早产儿BPD或死亡的保护性因素。存活者中，干预组BPD和中重度BPD发病率均显著低于对照组，RR分别为0.471和0.333，表明患BPD和中重度BPD的风险分别是对照组的0.471倍和0.333倍，提示早期雾化吸入布地奈德是胎龄<32周早产儿BPD和中重度BPD的保护性因素。

本研究与BASSLER等[19]前瞻性随机队列研究结果基本一致。BASSLER等[19]报道出生24 h内正压通气的胎龄23 ～ 27周早产儿通过定量吸入器吸入布地奈德气雾剂，BPD或死亡发生率低于安慰剂组(40.0% vs 46.3%)，但是差异未达统计学意义，早期吸入布地奈德组BPD的发病率明显低于安慰剂组(27.8% vs 38.0%，RR=0.73，P<0.01)，提示出生后早期吸入布地奈德气雾剂是早产儿BPD的保护性因素。目前雾化吸入布地奈德预防早产儿BPD的疗效虽然存有争议，但是多数学者认为雾化吸入布地奈德可以显著降低机械辅助通气早产儿[7-8]和RDS早产儿[9-13]BPD的发病率。齐骥等[14]以出生胎龄<32周、住院3周仍需辅助呼吸支持的早产儿为研究对象，发现雾化吸入布地奈德不能降低BPD的发病率。KOVCS等[15-16]报道接受机械辅助通气的早产儿出生后第7天开始雾化吸入布地奈德，布地奈德组BPD发病率均低于安慰剂组或0.9%氯化钠溶液对照组，但是差异无统计学意义。本研究结果支持出生后早期雾化吸入布地奈德可降低早产儿BPD的发病率。

在次要结局方面，早期雾化吸入布地奈德可缩短早产儿常压氧疗时间和住院时间，不增加VAP、IVH Ⅲ～Ⅳ级、NEC、ROP、hsPDA、败血症、高血压、高血糖并发症的发生率，与文献[7,13-15]报道一致。安全性评价发现早期雾化吸入布地奈德对早产儿体质量无不良影响，与JNSSON等[16]以早产儿体质量变化值为观察指标的研究一致，此外对Hb、PLT、肝肾功能电解质亦无不良影响。本研究虽未评价雾化吸入布地奈德对早产儿下丘脑-垂体-肾上腺轴的影响，但有研究[16]表明雾化吸入布地奈德对早产儿血浆皮质醇水平无影响，表明早产儿雾化吸入布地奈德安全性好。

综上所述，生后早期雾化吸入布地奈德混悬液可降低机械辅助通气早产儿BPD和中重度BPD的发病率而对死亡率无明显影响，无近期不良反应。

本研究为单中心报道，存在一定的局限性，样本量偏小，不能完全肯定研究结果不存在偏倚，尚需更多的前瞻性随机队列研究进一步证实。