布洛芬药物代谢及药物动力学研究进展

陈亚，白小琼

（1. 重庆市涪陵食品药品检验所，重庆 408102；2.重庆市药品技术审评认证中心，重庆 400014）

0 引言

布洛芬作为非处方药在临床上已应用多年。本文详细介绍布洛芬在体内的作用机制、药物代谢及药代动力学特征，以及近年来对特殊人群的药物应用研究[1-2]。布洛芬属于芳基烷酸类非甾体类抗炎药物，临床上多用于消炎、镇痛、解热等病症。布洛芬通过抑制环氧合酶（COX）的活性，以减少底物花生四烯酸产生前列腺素和类胡萝卜素的合成。目前，已知COX有两种亚型（COX-1和COX-2），它们对花生四烯酸有不同的活性位点，布洛芬对COX-1和COX-2都具有药效学活性。在炎症组织的细胞中，通常中性的细胞内pH值变成轻微碱性、炎症期间组织的局部血流增加、毛细血管渗漏均可导致滑液中布洛芬浓度的增加，同时血管扩张导致流向受影响区域的血液增加，致使布洛芬能更快地到达滑液。因此，滑液中与之结合的血浆蛋白和药物浓度增加可以达到消炎作用[3-4]。布洛芬通过促进内源性大麻素的合成以实现镇痛。有研究表明布洛芬可降低STAT-3磷酸化水平，高剂量时诱导c-myc表达，减少LDH-A改变，从而抑制肿瘤细胞生长和迁移。本文通过对布洛芬药物代谢机制阐明及药代动力学特征描述，为后续临床用药提供科学参考。

1 药物代谢情况及研究进展

布洛芬口服后经胃肠道吸收，再与血浆中白蛋白结合转运至组织中。白蛋白IIIA亚区中的Sudlow II位点是布洛芬的主要结合位点，同时布洛芬与血浆白蛋白以浓度依赖的方式广泛结合[5]。布洛芬具有手性碳原子，具有S（+）异构体和R（-）对映体。其中S（+）异构体药理活性较强。对映体R（-）-布洛芬可以通过形成辅酶A硫脂，在异构化酶的作用下单向地转化为S（+）-布洛芬。布洛芬在肝脏中发生的生物转化是通过细胞色素P450亚型CYP2C9、1A2和3A4（T AbleS12）这三种酶的催化作用下进行的。有研究者发现布洛芬可诱导CYP450酶的代谢活性，丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平明显高于对照组[6]。CYP2C9＊2等位基因与功能降低的CYP2C8＊3等位基因的强烈连锁可能会导致R（-）布洛芬羟化受损和母药暴露增加。研究表明布洛芬在6岁以下的儿童中退烧效力更高，与皮肤面积/体重比的增加有关，也有可能与布洛芬能通过胎盘屏障有关[7-8]。

2 药物动力学情况及研究进展

布洛芬具有半衰期短，维持作用时间短的药物动力学特征。因此，研究者们希望通过改变剂型以期迅速达到有效血药浓度，并能维持较长时间。丁倩等将布洛芬制成双层片，分别为速释和HPMC-K4M与聚丙烯酸树酯Ⅱ杂化缓释层片两层，通过药物扩散和骨架溶蚀协同作用的释药模型机制，可实现缓释作用，也可达到较高相对生物利用度[9-10]。将右布洛芬制成右旋布洛芬-β-环糊精包合物分散片，可达到快速起效，提高生物利用度的作用。将布洛芬制备成布洛芬-羟丙基-β-环糊精包合物，再以泊洛沙姆P407及P188为基质制备温度敏感型原位凝胶。该凝胶使t1/2延长，起到缓释作用，同时也提高了生物利用度。静脉输注相同剂量消旋布洛芬和R-布洛芬体内左旋向右旋的转化率一致。S-布洛芬的药理作用更强，其使用剂量更小且易准确控制，因此S-布洛芬比消旋布洛芬有更好地治疗效果和更高的安全性。空腹给药相比餐后给药半衰期更长，但空腹发生的不良反应较餐后更多。布洛芬在儿童中的药代动力学参数与成人相同；不同的是，S（+）-布洛芬比R（-）-布洛芬对映体的血药浓度更高，儿童的半衰期变化更大[11-12]。根据文献显示的药物动力学数据，发现右旋布洛芬制剂生物利用度高于消旋布洛芬；同时，通过改变剂型，如制成缓释双层片、包合物凝胶、肠溶滴丸、缓释混悬液、缓释胶囊均可实现半衰期延长，增加生物利用度[13]。

表1 文献中具体药代动力学参数结果

3 展望

随着布洛芬药物代谢及药物动力学研究的深入，通过剂型及给药途径的改变，将实现布洛芬的更高的药效及更低的不良反应。