急性脑梗死静脉溶栓后脑出血转化影响因素及影响因素对其预测价值分析

凌雪辉，秦 勇，许文杰

静脉溶栓是急性脑梗死患者最有效治疗手段之一，有助于快速畅通血管，恢复血供，减轻局部脑组织损伤，但静脉溶栓可导致脑出血转化风险升高，从而造成病情恶化[1]。因此，临床学者一直在寻找急性脑梗死静脉溶栓后脑出血转化的敏感、可量化早期预测指标。现有研究已证实，动脉粥样硬化是急性脑梗死的主要发病机制之一，与炎症反应密切相关[2]。近年，有文献报道中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)可反映系统性炎症反应，现多应用于心血管疾病的疗效及预后评估[3-4]，但其是否适用于急性脑梗死患者静脉溶栓后脑出血转化预测仍缺乏足够证据。本研究探讨急性脑梗死患者静脉溶栓后脑出血转化影响因素及影响因素对其预测价值，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年1月—2019年12月上海中医药大学附属第七人民医院神经内科收治的符合纳入及排除标准的急性脑梗死120例，男69例，女51例；年龄38～82(53.8±6.7)岁；发病至溶栓时间1.5～4.5(3.6±1.1)h；基础疾病：高血压病39例，糖尿病22例，高脂血症18例，心房颤动10例；发病部位：尾状核39例，基底核21例，丘脑及脑桥30例，内囊30例；入院时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分3～19(10.5±2.4)分。本研究符合“赫尔辛基宣言”，经医院医学伦理委员会批准同意执行。

1.2纳入及排除标准 纳入标准：①所有入选者均符合急性脑梗死诊断标准[5]，并经头颅CT检查确诊；②年龄18～85岁；③首次发病，且在发病4.5 h内；④接受静脉溶栓治疗；⑤患者和(或)其家属签署相关知情同意书。排除标准：①入院24 h内死亡者；②恶性肿瘤者；③严重感染、免疫系统或血液系统疾病者。

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1.3方法

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2.2急性脑梗死患者静脉溶栓后脑出血转化影响因素多因素Logistic回归分析 将上述单因素分析差异有统计学意义的指标进行多因素Logistic回归分析，结果显示心房颤动和NLR0 h是急性脑梗死患者静脉溶栓后脑出血转化的独立危险因素，血小板和NLR变化率是急性脑梗死患者静脉溶栓后脑出血转化的独立保护因素(P<0.01)，见表2和表3。

2.1急性脑梗死患者静脉溶栓后脑出血转化影响因素单因素分析 与非脑出血转化组比较，脑出血转化组年龄较大，吸烟每年>400支和心房颤动所占比例较高，发病至溶栓时间较短，入院时NIHSS评分、C反应蛋白、降钙素原、NLR0 h、NLR48 h升高，血小板和NLR变化率降低，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，见表1。

1.3.3脑出血转化判定及分组：头颅CT检查结果显示脑实质存在出血灶可判定为脑出血转化，包括症状性颅内出血和无症状性颅内出血[7]。根据溶栓后48 h头颅CT检查结果将所有入选者分为脑出血转化组(18例，15.0%)和非脑出血转化组(102例，85.0%)两组。

1.3.2资料收集及实验室指标检测：收集所有入选者相关临床资料，包括性别、年龄、吸烟史、饮酒史、基础疾病、发病部位、发病至溶栓时间、入院时NIHSS评分、溶栓后抗凝药物使用和实验室指标。所有入选者入院后均完善相关检查，于入院治疗前和溶栓后48 h采集静脉血3 ml检测实验室指标，应用SYSMEX XT-800i全自动血液分析仪测定血白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、血小板，采用电化学发光法检测降钙素原，采用免疫比浊法测定C反应蛋白。NLR变化率=|(NLR48 h-NLR0 h)|/NLR0 h×100%[6]，其中NLR0 h和NLR48 h分别为入院治疗前和溶栓后48 h的NLR值。

1.4观察指标 采用单因素和多因素Logistic回归分析探讨急性脑梗死患者静脉溶栓后脑出血转化的影响因素，应用受试者工作特征(ROC)曲线分析影响因素对急性脑梗死患者静脉溶栓后脑出血转化的预测价值。

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2.3影响因素对急性脑梗死患者静脉溶栓后脑出血转化预测价值 将心房颤动、血小板、NLR0 h和NLR变化率对急性脑梗死患者静脉溶栓后脑出血转化的预测价值进行ROC曲线分析，结果显示心房颤动、血小板、NLR0 h和NLR变化率联合预测急性脑梗死患者静脉溶栓后脑出血转化的曲线下面积为0.938(95%CI：0.889，0.976)，敏感度为94.4%，特异度为97.5%，均高于心房颤动、血小板、NLR0 h和NLR变化率单独预测，见图1和表4。

2 结果

管道试压合格后的大面积回填（500 mm厚），管顶300 mm以上部分回填原土并填实，采用机械回填时，要从管的两侧同时回填，机械不得在管上行驶。管顶以上300 mm回填后，再进行管道试压，以防试压时管道系统产生推移。管四周200 mm以内的回填土不得含粒径大于10 mm的坚硬石块。

1.3.1溶栓方法：所有入选者均采用重组人组织型纤维溶解酶原激活物阿替普酶(德国勃林格殷格翰药业有限公司生产，每支50 mg)，0.9 mg/kg溶于50 ml 0.9%氯化钠注射液，10%的剂量于2 min内给予负荷剂量静脉推注，其余90%的剂量于1 h内微泵静脉滴注完毕，溶栓期间及溶栓后24 h密切监测，如有不良反应及时处理。若患者出现恶心、呕吐、头晕、头痛、意识下降、失语、共济失调、感觉障碍及运动障碍等病情恶化症状需及时复查头颅CT，若患者未出现上述症状则于溶栓后48 h复查头颅CT。

表4 影响因素对急性脑梗死患者静脉溶栓后脑出血转化预测价值的受试者工作特征曲线分析结果

图1 影响因素对急性脑梗死患者静脉溶栓后脑出血转化预测价值的受试者工作特征曲线

3 讨论

脑出血转化是指脑梗死患者出现继发性颅内出血，可发生于脑梗死的自然进展过程中或溶栓治疗后。有研究显示，急性脑梗死溶栓治疗后脑出血转化发生率为10.0%～25.0%，大面积脑梗死患者风险更高，其中有明显症状者占1.5%～5.0%[8]，本研究结果与其相近。脑出血转化可加重神经功能损伤，造成致残率和致死率明显升高，严重影响急性脑梗死溶栓治疗患者预后。急性脑梗死静脉溶栓最佳时间窗为6 h内，发病至溶栓治疗的时间间隔越长，脑出血转化发生率越高[9]。NIHSS评分作为评估脑梗死病情严重程度的敏感指标，可直接反映脑梗死面积，被证实与脑出血转化的发生密切相关[10]。近年来，相关研究一直关注急性脑梗死静脉溶栓后脑出血转化的危险因素，因早期预测脑出血转化有助于指导急性脑梗死患者的精确治疗，避免不良预后。

本研究多因素Logistic回归分析结果显示，心房颤动是急性脑梗死患者静脉溶栓后脑出血转化的独立危险因素，与王万华等[11]研究结果一致。合并心房颤动的脑梗死患者由于心律失常造成机体血供波动较大，尤其是颅内供血动脉压力不均极易引发脑出血转化[12]。孙玉芳等[13]研究认为，心房颤动患者左心房血流淤滞、血液高凝，通常合并心源性栓塞，稳定性差，自发溶解后可增加脑梗死区和半暗带区的再灌注，从而导致缺血区域再灌注后出现继发性出血。但亦有研究认为，心房颤动并非影响脑梗死患者静脉溶栓后预后的独立危险因素[14]。综上，我们认为对于合并心房颤动的脑梗死患者应积极控制心率变异性，防止对颅内动脉造成不良刺激，并谨慎评估脑出血转化风险，以降低不良结局的发生。

NLR是一种简便且易于获取的新型炎性标志物，可综合反映机体炎症及免疫功能状态，具有较高的敏感度和特异度，现已广泛应用于心脑血管疾病、恶性肿瘤和脓毒症等多种疾病的预后评估[15]，但其能否预测急性脑梗死患者静脉溶栓后脑出血转化的发生尚无足够循证医学依据。NLR在生理状态下介于5.5～8.4，急性脑梗死发生的数小时内，局部炎症反应诱发以中性粒细胞为主的白细胞亚群激活，中性粒细胞向血管炎性部位趋化聚集，加重脑缺血部位损伤，而淋巴细胞通过分泌抗炎因子减轻缺血部位免疫反应，淋巴细胞被大量消耗、凋亡，从而导致NLR急剧升高[16]。本研究结果显示，脑出血转化组和非脑出血转化组NLR0 h均高于正常值，但脑出血转化组明显高于非脑出血转化组，脑出血转化组NLR变化率低于非脑出血转化组，与伍小山和罗华[17]研究结果一致。

本研究多因素Logistic回归分析结果显示,NLR0 h是急性脑梗死患者静脉溶栓后脑出血转化的独立危险因素，NLR变化率是急性脑梗死患者静脉溶栓后脑出血转化的独立保护因素。说明NLR0 h可预测急性脑梗死患者静脉溶栓后脑出血转化风险，NLR变化率则更能动态反映急性脑梗死患者静脉溶栓后脑出血转化病情演变。其可能机制为NLR综合了中性粒细胞和淋巴细胞2个变量的作用，有效放大预测效果；同时中性粒细胞释放的炎性因子引发淋巴细胞凋亡，从而导致中性粒细胞和淋巴细胞2种白细胞类型之间的更大差距，进一步证实了NLR的优越性[18]。Guo等[19]研究认为，急性脑梗死患者静脉溶栓后12～18 h脑出血转化与治疗前NLR独立相关，且NLR的最佳截断值为10.6。本研究ROC曲线分析结果显示，心房颤动、血小板、NLR0 h和NLR变化率联合预测脑梗死患者静脉溶栓后脑出血转化的曲线下面积为0.938(95%CI：0.889，0.976)，敏感度为94.4%，特异度为97.5%，均高于心房颤动、血小板、NLR0 h和NLR变化率单独预测。说明心房颤动、血小板、NLR0 h和NLR变化率联合可进一步提高急性脑梗死患者静脉溶栓后脑出血转化预测敏感度和特异度，从而更加全面评估急性脑梗死患者静脉溶栓后脑出血转化风险，对急性脑梗死患者病情及预后评估有重要指导意义。

总之，除心房颤动和血小板等传统指标外，NLR0 h和NLR变化率可作为急性脑梗死患者静脉溶栓后脑出血转化重要预测指标；心房颤动、血小板、NLR0 h和NLR变化率联合有助于提高急性脑梗死患者静脉溶栓后脑出血转化预测准确性，降低病死率。