右美托咪定对先天性心脏病儿童舒芬太尼药代动力学的影响

李碧莲 王思怡 张欢欢 刘瑶 魏伟 管宴萍 白雪 钟国平 宋兴荣

1广州市妇女儿童医疗中心单位（广州510120）；2中山大学药学院临床药理研究所（广州510080）

先天性心脏病（congenital heart disease，CHD）是威胁儿童生命健康及影响生活质量的常见疾病，其发病率为0.8%～1.2%，小儿心脏介入手术是常用的治疗方法［1］。舒芬太尼（sufentanil，SUF）属于μ-阿片受体激动剂，具有起效快，镇痛作用强、心血管系统稳定、无组胺释放和心脏保护的特点，是小儿心脏介入手术首选的镇痛药物［2-3］。由于手术对心脏的直接刺激以及患儿心脏本身的缺陷，麻醉用药方案需要更关注血流动力学的稳定性和药物之间的相互作用。右美托咪定（dexmedetomidine，DEX）是α2受体激动剂，通过抑制突触前膜去甲肾上腺素的释放，产生镇静、镇痛、抗焦虑、减少应激反应和神经保护的作用［4-5］；同时能有效减少心脏介入手术中因操作直接刺激心脏引起的循环波动和降低术后躁动的发生率［6-9］。临床研究已证实，DEX 复合SUF 可产生协同作用，降低SUF 的消耗量，增强镇痛效果［10-11］。虽然DEX复合SUF 在儿童心脏手术已被广泛应用，但已有研究主要集中在两种药物合用的临床药效学观察，尚未发现儿童DEX 对SUF 药代动力学影响的相关研究。丙泊酚是临床儿科常用麻醉维持药中对SUF 药代动力学影响较少的药物［12］，因此本实验使用丙泊酚作为麻醉维持对照组用药，观察DEX 对CHD 儿童SUF 药代动力学参数和血流动力学的影响，进一步探讨DEX 与SUF 两药合用的可能机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究经广州市妇女儿童医疗中心伦理委员会审核批准（伦理委员会编号：2018091302）。手术前与患儿监护人解释本研究的内容、目的、意义以及存在的风险并签署知情同意书。纳入2018-2019年广州市妇女儿童医疗中心行心脏介入导管治疗，月龄3 ～72 个月，ASA 分级Ⅱ级的CHD 患儿167 例。排除标准：术中出血量超过50 mL；肝、肺、肾功能异常；对SUF 或DEX过敏；有明显的血液、内分泌、代谢或胃肠道疾病；长期服用阿片类或镇静催眠类药物；使用抑制/诱导CYP450 代谢酶的药物或食物（药物有：红霉素、克拉霉素、异搏定、利福平、HIV 蛋白酶抑制剂、苯妥英钠、伊曲康唑、地塞米松、苯巴比妥、卡马西平、酒精；食物有：巧克力、咖啡、葡萄柚等）的患儿。

1.2 麻醉和实验方法术前常规禁饮、禁食并静脉滴注5%葡萄糖注射液10 mL/（kg·h）。记录基础血压（BP）、心率（HR）、心电图（ECG）、血氧饱和度（SpO2）。给予丙泊酚2 mg/kg、舒芬太尼0.3 μg/kg 及苯磺顺阿曲库铵0.2 mg/kg 行麻醉诱导后置入喉罩行机械通气。用分层区组随机方法，将不同年龄组（3 ～23、24 ～47 和48 ～72 个月）按1∶1∶1 的分配比例，生成随机数字分组表。采用随机信封进行随机化操作，根据维持药物的不同将入组患儿随机分成DEX 组（D组）和丙泊酚组（P组）。D组给予DEX（商品名：艾贝宁，江苏恒瑞医药有限公司，国药准字：H20090248，规格：2 mL：200 μg）首剂量1 μg/kg 10 min 静脉泵注，然后以0.7 μg/（kg·h）静脉注射维持麻醉；P 组给予丙泊酚（商品名：竟安，北京费森尤斯卡比医药有限公司，国药准字：HJ20160089，规格：20 mL：0.2 g）8 mg/（kg·h）维持麻醉。记录术前患儿身高、体质量、性别、年龄、诊断、手术史、生理生化指标；术中HR、BP、SpO2和辅助用药情况；术中及术后低氧血症、低血压、高血压、心动过缓、心动过速等不良反应及处理措施。低血压、心动过缓定义为收缩压（SBP）、HR 降低超过对应年龄段正常值限值的20%。高血压和心动过速定义为SBP 或HR 升高超过对应年龄段正常值限值的20%［13］。如动脉血氧饱和度低于93%或比基础值降低5%，则定义为低氧血症。

1.3 标本采样、处理和检测方法考虑到心脏介入手术持续时间较短和儿童特殊群体无法使用谷浓度采样法，因此为了取得完整的给药后药物-时间曲线，本研究采用稀疏采样法进行血液标本采集。两组患儿采用随机抽样法确定抽血时间点，根据采血时间不同分为三个时间组：（1）SUF 注射后5、30、75 min；（2）SUF 注射后10、45、90 min；（3）SUF 注射后20、60、120 min。血液标本使用乙二胺四乙酸二钾（EDTA）管存放，取血后6 h 内于4 000 r/min，4 ℃离心10 min。将血细胞层和血浆层分别置于1.5 mL 的离心管中-80 ℃保存。使用UHPLC-MS/MS 方法测定血液样本中SUF的血浆药物浓度［14］。应用Phoenix WinNonlinTM（version 7.0，Certara L.P Pharsight，St. Louis，MO，USA）软件计算群体药代动力学参数。

1.4 统计学方法采用SPSS 22.0 软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验。计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病例资料本研究共招募患儿174 例，其中7例患儿中途退出研究。共167例患儿（D 组84例，P 组83 例）完成研究。因3 例血液样本不合格，其中D 组1 例标本发生严重溶血，P 组2 例血量不足，因此最后参与药代动力学参数统计的为D组83例，P 组81 例。

2.2 一般资料比较两组患者年龄、性别、身高、体质量差异均无统计学意义（P＞0.05）。D 组术前尿素显著高于P 组（P＜0.05），其余术前检查两组差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者人口学和一般资料比较Tab.1 Comparison of patients′demographic and general data between the two groups ±s

表1 两组患者人口学和一般资料比较Tab.1 Comparison of patients′demographic and general data between the two groups ±s

注：ASD，房间隔缺损；VSD，室间隔缺损；PDA，动脉导管未闭；PS，肺动脉狭窄；ALB，白蛋白；TBIL，胆红素；ALT，丙氨酸氨基转移酶；AST，天门冬氨酸氨基转移酶；Urea，尿素；Cr，肌酐。

资料年龄（月）性别（男/女）体质量（kg）身高（cm）诊断：ASD/VSD/PDA/PS/ASD+PDA/ASD+PS/VSD+PDA ALB（g/L）TBIL（μmol/L）ALT（U/L）AST（U/L）Urea（mmol/L）Cr（μmol/L）D 组（n=83）33.3±5.3 40/43 12.5±3.1 90.2±14.6 15/32/27/3/3/2/1 45.3±2.47 4.3±0.36 17.23±2.51 35.41±8.61 4.46±0.91 23.81±5.50 P 组（n=81）32.5±9.0 43/38 12.7±3.5 89.1±15.1 23/22/30/1/3/2/0 45.37±3.07 4.01±1.67 17.65±2.66 34.74±7.54 4.12±1.02 24.36±8.68 t/χ2值0.691 0.392 0.387 0.474 5.670 0.161 1.568 1.040 0.529 2.253 1.049 P 值0.245 0.530 0.349 0.318 0.461 0.436 0.064 0.149 0.298 0.012 0.149

2.3 药代动力学参数比较比较D 组和P 组在不同时间点SUF 的平均血药浓度，结果显示P 组在静脉注射SUF 后20、60、120 min 时血药浓度［（162.7±44.4）、（67.2±12.1）、（45.0±12.1）pg/mL］显著高于D 组［（134.6 ± 59.0）、（51.4 ± 12.1）、（30.4 ± 9.8）pg/mL］，差异有统计学意义（P＜0.05），而其它时间点差异无统计学意义（P＞0.05），见图1。使用非房室模型计算两组SUF 的药代动力学参数，D 组清除率明显高于P组（P＜0.05）。曲线下面积（AUC）、消除半衰期（T1/2）、表观分布容积（Vd）、速率常数（K）和平均驻留时间（MRT）组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

图1 两组舒芬太尼各抽血点平均血药浓度-时间曲线Fig.1 Average blood concentration-time curve of sufentanil at each sampling point in the two groups

表2 两组舒芬太尼药代动力学参数比较Tab.2 Comparison of pharmacokinetic parameters of sufentanil between the two groups ±s

表2 两组舒芬太尼药代动力学参数比较Tab.2 Comparison of pharmacokinetic parameters of sufentanil between the two groups ±s

注：K，速率常数；AUC，曲线下面积；Vd，表观分布容积；CL，清除率；MRT，平均驻留时间。

药代动力学参数AUC0→∞［（pg·h）/mL］K（1/h）T1/2（h）Vd（L/kg）CL［mL/（kg·min）］MRT（h）D组（n=83）189.02±46.92 1.32±0.43 0.59±0.21 19.15±3.18 28.59±8.23 0.44±0.13 P组（n=81）205.46±37.40 1.20±0.42 0.64±0.22 18.83±5.74 20.78±5.45 0.46±0.12 t值1.520 1.110 1.80 0.170 4.217 0.985 P值0.065 0.135 0.069 0.432＜0.001 0.163

2.4 不良反应比较D 组和P 组不良反应的发生率分别为23.8%和19.3%，两组不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组不良反应发生率比较Tab.3 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups 例（%）

3 讨论

本研究首次基于药代动力学的药物相互作用分析DEX 对CHD 儿童SUF 药代动力学参数的影响。通过建立3 ～72月儿童SUF 的药代动力学模型，发现联合使用DEX 可显著提高SUF 的血浆清除率，使SUF 清除相血药浓度显著降低；但不增加CHD 儿童心脏介入手术血流动力学不良反应的发生率。

本研究结果显示合用DEX 可提高SUF 的清除率，但对其他药代参数无明显影响。目前关于儿童SUF 的药代动力学研究较少，既往报道认为血流动力学的稳定性、体内代谢相关酶的数量及活性和血浆蛋白结合率是影响SUF 药代动力学的重要因素［15］。血流动力学通过影响SUF 在体内中央室、外周室，特别是代谢器官（肝）的器官灌注不良反应从而影响清除率。HAHN等［15］比较体外循环和不实施体外循环的CHD患儿SUF的清除率，结果发现体外循环、血液稀释、术中循环的波动可明显降低SUF 的清除率。GREELEY 等［16］和DAVIS 等［17］报道在体外循环手术术前存在心功能不全的CHD患儿SUF 的清除率为10 ～21 mL/（kg·min），明显低于健康儿童的平均值（30.5±8.8）mL/（kg·min）［18］。本研究中两组的清除率与既往报道的健康儿童相近，可能是因为本研究CHD 患儿虽心脏存在缺陷，但心脏功能尚代偿完全；且介入微创手术较体外循环手术血流动力学波动更小。研究还发现低体温可通过降低外周组织的血液循环和抑制肝酶活性减慢SUF的清除率，延长终末半衰期［19］。这些研究结果都证实了血流动力学稳定对SUF 的体内清除至关重要。DEX 对血管有直接收缩及舒张的两种作用，其中收缩血管主要通过激动α2B和α1受体。临床使用的DEX 剂量以激动α2B受体为主，可扩张外周血管，改善微循环，降低外周血管阻力，这有利于减少CHD 患儿收缩期血液左向右分流，增加有效的器官灌注。因此，笔者推测DEX 提高SUF 清除率的机制可能与DEX 有利于稳定循环有关。本研究两组术前尿素差异有统计学意义，但均在正常值范围之内。SUF 在肝微粒体代谢为去甲舒芬太尼，其活性为SUF 的10%。文献报道肾功能不全对小儿SUF 的表观分布容积、清除率和终末半衰期无影响［19］，因此肾功能对本研究SUF的药代动力学影响微弱。

本研究结果显示CHD 患儿介入导管治疗手术中的不良反应主要为血流动力学的不稳定，包括低血压、高血压、心动过缓和心动过速。尽管SUF有一定的循环抑制作用，但是研究证明即使应用高剂量SUF 也可以稳定缺血性CHD 患者的心脏功能和血流动力学［20］。本研究使用单次、低剂量的SUF，且患儿ASA 分级为Ⅱ级，心脏功能代偿完全，可排除SUF 引起的循环抑制。DEX 对血流动力学的影响受给药剂量、给药速度、年龄等影响，常见的不良反应为低血压和窦性心动过缓，大剂量快速推注可引起高血压。一项荟萃分析结果显示，DEX 在儿童重症监护室低血压和心动过缓的发生率分别为6.1%和2.6%［21］。本研究中联合使用DEX后低血压和心动过缓发生率分别7.2%和3.4%，与既往报道的发生率相似。而本研究患儿不良反应主要表现为低血压和窦性心动过速，不同于DEX所致的循环抑制。动物实验中发现α2激动剂可以增强阿片类药物的镇痛作用，而后续系列研究证实DEX 和阿片类药物可以产生协同效应［22］。因此，笔者推测本研究不良反应的发生可能与手术对心脏的直接刺激、以及DEX 与SUF 的相互作用有关。同时，SUF 的其他不良反应（呼吸抑制、皮肤瘙痒、恶心呕吐、胸闷等）均未发生，证明本研究两药联合用药方案在CHD 患儿心脏介入手术中安全可行。

综上所述，在儿童CHD 心脏介入手术，DEX 可提高SUF 的药物清除率，但对其他药代动力学参数无明显影响。同时，复合使用DEX 不增加CHD儿童心脏介入手术不良反应的发生率。本研究缺乏对药代动力学和不良反应遗传因素的分析，进一步将从药物基因组学角度探讨基因多态性与药代动力学和不良反应的相关性，为实现儿童SUF个体化合理用药提供科学依据。