丙泊酚用于胸腔镜肺癌根治术患者的效果及对肿瘤微转移的评估

广东省深圳市人民医院（518020）毕继伟 程翔 单智明

肺癌根治术是治疗肺癌的常用术式，近年来随着现代微创医学的快速发展，胸腔镜肺癌根治术得到了广泛应用，减轻了手术对患者的创伤[1]。而随着胸腔镜肺癌根治术的普及，越来越多的学者认为，在患者围术期部分影响因子，包括麻醉方法、麻醉药物、术中输血以及术中体温变化等对肺癌细胞复发转移有一定影响[2]。有研究指出，手术应激、麻醉与恶性肿瘤患者疾病进展有关，而疾病进展的主要特征是转移性疾病，转移性疾病是恶性肿瘤患者死亡的主要原因[3]。不过由于缺乏可靠的前瞻性数据，目前关于在肺癌手术中使用麻醉技术、麻醉剂和围手术期佐剂（如抗炎药）的临床实践指南没有考虑它们对患者预后的潜在影响[4]。

丙泊酚是临床上广泛应用的静脉麻醉药，Sun等[5]的研究指出，丙泊酚降低了肝癌Huh-7和HepG2细胞的活性、增殖、迁移和侵袭，但增加了细胞凋亡，可以通过上调长链非编码RNA DiGeorge综合征临界区基因5（DGCR5）、抑制Raf1/ERK1/2和Wnt/β-catenin通路抑制肝癌Huh-7和HepG2细胞的生长和转移，说明丙泊酚对肝癌具有一定抗癌作用。基于此，本研究分析了丙泊酚用于胸腔镜肺癌根治术患者的效果及对肿瘤微转移指标的影响，为胸腔镜肺癌根治术患者选取适宜麻醉药物提供参考依据。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年1月～2021年2月本院收治的60例行胸腔镜肺癌根治术患者，所选患者均签署知情同意书。按照随机数字表法分为丙泊酚组和七氟醚组，每组30例。七氟醚组男性18例，女性12例；年龄28～77岁，平均年龄（52.89±6.23）岁；病理类型：鳞癌12例，腺癌15例，其他3例；ASA分级：Ⅰ级14例，Ⅱ级16例；TNM分期：Ⅰ期10例，Ⅱ期20例。丙泊酚组男性16例，女性14例；年龄26～75岁，平均年龄（53.04±6.57）岁；病理类型：鳞癌12例，腺癌16例，其他2例；ASA分级：Ⅰ级11例，Ⅱ级19例；TNM分期：Ⅰ期12例，Ⅱ期18例。两组一般资料具有可比性（P＞0.05）。本研究经医院伦理委员会研究同意。

1.2 方法 所有患者均接受胸腔镜肺癌根治术治疗，术前常规禁食禁水；麻醉方式为气管插管全麻，麻醉前未用药。进入手术室之后，开放患者前臂静脉通路，然后连续监测患者的脑电双频指数、心电图、动脉血氧饱和度、血压以及心率；持续吸氧5min后进行麻醉诱导，予以0.02mg/kg咪达唑仑、0.3～0.4μg/kg舒芬太尼、1.5～2.0mg/kg丙泊酚、0.5mg/kg罗库溴铵静脉输注，待患者脑电双频指数处于40～50之间后进行气管插管，连接麻醉机进行机械通气，对双肺通气时相关参数进行设置，其中呼吸频率为12次/min，VT设置为8ml/kg，呼吸比为1∶2，0.3ng/ml瑞芬太尼静脉泵注。麻醉诱导完成后，七氟醚组患者予以持续吸入七氟醚进行维持麻醉，浓度控制在1.5%～2.0%之间；丙泊酚组患者予以靶控丙泊酚维持麻醉，浓度为3.0～4.0μg/ml。在胸腔镜肺癌根治术开始之后转为单肺通气，呼吸频率为15次/min，VT设置为6ml/kg，呼吸比为1∶2。在手术过程当中，密切监测患者的脑电双频指数，及时调整七氟醚吸入浓度以及丙泊酚的靶控输注浓度，使得患者脑电双频指数维持在40～60之间；同时密切监测患者的血压以及心率，其波动幅度尽量低于基础值的20%。经桡动脉穿刺，然后接传感器以及监护仪，对患者的收缩压、舒张压以及心率进行监测；在手术结束之后，患者符合拔管指征之后将气管导管拔除，入苏醒室观察。所有患者术后镇痛药物组成为氟比洛分酯联合舒芬太尼，持续泵注2ml/h。

1.3 观察指标 ①观察两组不同时间点血流动力学指标变化情况，时间点为麻醉诱导前、手术开始60min、手术结束时、术后24h，血流动力学指标包括收缩压、舒张压以及心率。②观察两组麻醉诱导前、手术开始60min、手术结束时脑电双频指数的变化情况。③观察两组麻醉诱导前、手术结束时、术后24h、术后48h的LUNX、CK19阳性表达情况，分别于上述时间点抽取患者静脉血5mL，通过PCR技术测定LUNX、CK19阳性表达情况，GAPDH为内部参照基因，目的基因/GAPDH吸光度比值≥60%即为阳性。

1.4 统计学处理 通过SPSS22.0软件进行统计学处理，经正态性检验后符合正态分布的计量资料采用（±s）表示，不同时间点数据采用重复测量方差分析。计数资料以例数和率（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05表示存在显著差异。

2 结果

2.1 两组不同时间点血流动力学指标变化情况观察 两组患者麻醉诱导前、手术开始60min、手术结束时、术后24h舒张压、收缩压以及心率比较无明显差异（P＞0.05）。见附表1。

附表1 两组不同时间点血流动力学指标变化情况观察(±s)

附表1 两组不同时间点血流动力学指标变化情况观察(±s)

指标 组别 例数 麻醉诱导前 手术开始60min 手术结束时 术后24h舒张压（mmHg） 丙泊酚组 30 75.38±8.69 72.86±8.19 80.32±7.25 78.65±6.47七氟醚组 30 76.24±7.15 73.05±8.46 81.69±8.34 79.12±7.07收缩压（mmHg） 丙泊酚组 30 127.29±15.86 117.62±10.45 123.09±12.32 118.27±8.69七氟醚组 30 126.37±13.95 115.89±8.76 119.67±9.83 121.43±9.78心率（次/min） 丙泊酚组 30 86.38±16.27 79.89±8.46 81.65±8.29 88.52±9.18七氟醚组 30 88.95±15.08 82.13±6.74 85.34±11.28 86.32±8.54

2.2 两组不同时间点脑电双频指数的变化情况观察 两组患者麻醉诱导前、手术开始60min、手术结束时脑电双频指数比较均无明显差异（P＞0.05）。见附表2。

附表2 两组不同时间点脑电双频指数的变化情况观察(±s)

附表2 两组不同时间点脑电双频指数的变化情况观察(±s)

组别 例数 麻醉诱导前 手术开始60min 手术结束时丙泊酚组 30 90.87±7.63 49.68±6.57 78.23±8.45七氟醚组 30 91.02±6.89 47.25±5.64 79.72±9.28 t-0.080 1.537 -0.650 P 0.937 0.130 0.518

2.3 两组不同时间点LUNX阳性表达情况观察 两组患者麻醉诱导前、手术结束时、术后24h时LUNX阳性率比较均无明显差异（P＞0.05）；术后48h，丙泊酚组LUNX阳性率明显低于七氟醚组（P＜0.05）。见附表3。

附表3 两组不同时间点LUNX阳性表达情况观察[n(%)]

2.4 两组不同时间点CK19阳性表达情况观察 两组患者麻醉诱导前、手术结束时、术后24h时CK19阳性率比较均无明显差异（P＞0.05）；术后48h，丙泊酚组CK19阳性率明显低于七氟醚组（P＜0.05）。见附表4。

附表4 两组不同时间点CK19阳性表达情况观察[n(%)]

3 讨论

临床上恶性肿瘤死亡率居高不下，外科手术是大多数实体器官癌的重要治疗手段，其中恶性肿瘤术后复发转移是导致患者预后不良的重要原因，这也是临床工作者亟需解决的主要问题[6]。以治疗为目的肿瘤切除术有可能引起肿瘤扩散，因而临床医师应当采取针对性干预措施，以尽可能减少肿瘤切除术受到的不利影响。本研究结果显示，两组患者麻醉诱导前、手术开始60min、手术结束时、术后24h舒张压、收缩压以及心率比较无明显差异，表明在胸腔镜肺癌根治术患者中，靶控丙泊酚维持麻醉和吸入七氟醚进行维持麻醉均可以有效维持患者围术期血流动力学稳定，从而确保手术顺利完成。同时，两组患者麻醉诱导前、手术开始60min、手术结束时脑电双频指数比较均无明显差异，表明丙泊酚和七氟醚维持麻醉均可以确保麻醉深度适宜，避免了麻醉过浅或者麻醉过深对患者血循环微转移造成的不良影响。

近年来，越来越多的学者指出，多数麻醉药物可以对恶性肿瘤细胞活性、肿瘤微环境以及机体免疫功能造成影响，从而影响术后恶性肿瘤微转移的发生[7]。麻醉药物、炎症反应、手术创伤等多种因素会使机体免疫功能受到不同程度抑制，进而影响免疫系统杀灭癌细胞的能力，使得癌细胞加速生长以及转移；此外，手术创伤以及麻醉药物也会使得神经内分泌系统出现一定程度紊乱，这也可能与肿瘤切除术后患者预后存在一定关系[8]。随着肿瘤免疫学以及麻醉学的不断发展，围术期免疫保护逐渐受到临床麻醉医师的高度重视。麻醉和镇痛干预可能会影响许多病理生理过程，从而以有益或有害的方式影响恶性肿瘤术后复发的风险，不过其具体作用机制并未完全明确[9]。麻醉医师仍然需要高度重视麻醉药物在机体免疫功能调节中的作用，对于已存在一定免疫功能障碍的患者，包括营养不良、2型糖尿病、高龄等类型患者，麻醉药物导致的轻微免疫抑制也可能会提高患者术后病死率。在恶性肿瘤患者手术当中，麻醉医师、手术医师要充分利用麻醉药物对患者肿瘤微转移抑制作用，结合患者具体情况制定精准麻醉方案以及手术方案，降低肿瘤微转移的发生几率，对于改善恶性肿瘤患者预后具有重要意义。

丙泊酚为钙通道拮抗剂以及谷氨酸拮抗剂，作为短效型静脉麻醉类药物，还具有抗氧化作用。临床上丙泊酚被证明可以减少手术后急性和慢性疼痛的发展和严重程度，一项包括多种癌症的回顾性研究表明，丙泊酚能提高手术后患者的长期生存率[10]。有学者研究发现，丙泊酚联合椎旁阻滞可以引起血清成分的改变，从而影响乳腺癌细胞的行为和自然杀伤细胞的活性[11]。Du等[12]学者研究指出，丙泊酚可以对大鼠胰腺癌细胞的增殖进行抑制，并促进了癌细胞的凋亡，同时还可以提高化疗药物敏感度。张铁军等[13]的研究显示，相较于七氟醚，丙泊酚能够维持更高水平的NK细胞百分比值，从而有利于维持患者的免疫功能。

研究发现，LUNX在肺癌中过度表达，能够促进原发性肿瘤生长和转移定植。Bao等[14]的研究指出，LUNX mRNA诊断肺癌恶性胸腔积液的敏感性（80%）明显高于VEGF mRNA（65%）、癌胚抗原（67%）和Cyfra21-1（61%）。CK19在肺癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌等恶性肿瘤中呈高表达，CK19基因参与恶性肿瘤的发生及发展，而且与肿瘤转移侵袭存在密切关系。本研究中，两组患者麻醉诱导前、手术结束时、术后24h时LUNX、CK19阳性率比较均无明显差异，不过在手术48h后丙泊酚组LUNX、CK19阳性率明显低于七氟醚组，说明相较于七氟醚维持麻醉，丙泊酚维持麻醉未提高患者术后LUNX、CK19阳性表达率，这有助于降低患者术后肿瘤微转移发生风险。其原因可能与减轻患者围术期应激以及免疫抑制有一定关系，不过其具体作用机制仍然需要研究证实。

综上所述，七氟醚与丙泊酚麻醉维持均可维持胸腔镜肺癌根治患者血流动力学稳定，确保麻醉深度适宜，但丙泊酚未提高患者术后LUNX、CK19阳性表达率，可能降低了术后肿瘤微转移发生风险，值得临床重视。本研究样本量偏少，而且由于受到研究时间以及人力等多个因素的影响，观察指标不够全面，观察时间点不够细致，在随后的研究中应扩大样本量，进一步研究证实。