双醋瑞因：用药之后，静待花开

指导专家：天津市宝坻区人民医院副主任药师刘金虹

复旦大学附属华山医院主任药师、博士李中东

整理：朱玲萃

骨关节炎（OA）是一种常见的，以关节软骨的变性、破坏及骨质增生为特征的慢性关节病，中年以后多发，女性多于男性。此病的发生与衰老、肥胖、炎症、创伤、关节过度使用、代谢障碍及遗传等因素有关，按病因分为原发性和继发性。原发性OA发病原因不明，可能与遗传和体质因素有一定关系，多见于中老年人;继发性OA通常继发于关节外伤、先天性或遗传性疾病、内分泌及代谢病、炎性关节病、地方性关节病及其他骨关节病等。

骨关节炎的治疗方案应个体化，充分考虑患者的患病危险因素、受累关节的部位、关节结构改变、炎症情况、疼痛程度、伴发病等具体情况及病情。治疗原则应以非药物治疗联合药物治疗为主，必要时手术治疗。其中，药物治疗占了很大的比重。

用药坚持个体化阶梯化

骨关节炎的药物治疗主要分为控制症状的药物、改善病情的药物及软骨保护剂。根据给药途径又分局部外用、口服、注射及栓剂。

局部外用药

局部外用药物可迅速且有效地缓解关节轻、中度疼痛，其胃肠道不良反应轻微，但需注意局部皮肤不良反应的发生。

在使用口服药物前，建议先选择局部外用药物，尤其是老年人，可使用各种非甾体抗炎药（NSAIDs）的凝胶剂、乳胶剂、软膏剂、贴剂等，如氟比洛芬凝胶贴膏。

对于中、重度骨关节炎的疼痛，可联合使用局部外用药物与口服NSAIDs类药物进行治疗。

口服药物

口服药物是骨关节炎治疗中最常用的药物，包括镇痛药物、缓解骨关节炎症状的慢作用药物、抗焦虑药物及一些中成药。

镇痛药包括非甾体抗炎药、阿片类镇痛剂、对乙酰氨基酚与阿片类药物的复方制剂。对NSAIDs治疗无效或不耐受者，可选择其他药物镇痛。阿片类药物的不良反應如成瘾性等发生率相对较高，建议谨慎采用。不推荐将阿片类药物（含曲马多）作为缓解骨关节炎患者疼痛的一线药物。

缓解骨关节炎症状的慢作用药物包括双醋瑞因、氨基葡萄糖等。有研究认为，这些药物有缓解疼痛症状、改善关节功能、延缓病程进展的作用（但也有研究观点认为其并不能延缓疾病进展）。需要长期给药的骨关节炎慢性疼痛患者可以口服双醋瑞因镇痛。氨基葡萄糖对骨关节炎的临床疗效尚存争议，有症状的骨关节炎患者可选择性使用。

长期持续疼痛的骨关节炎患者，特别是对NSAIDs不敏感的患者，可应用抗焦虑药物（如地西泮、舍曲林等），使用后可在短期内达到缓解疼痛、改善关节功能的效果。但要注意抗焦虑药物的不良反应，如口干、胃肠道反应等。此类药物在骨关节炎治疗中的作用尚需更多的临床观察，如需使用，建议在专科医生指导下进行。长期、慢性、顽固性全身广泛性疼痛或伴有抑郁的骨关节炎疼痛患者可以使用度洛西汀。

有研究表明，中药（包括一些口服中成药及一些膏药，这些中药制剂的成分包括一些人工虎骨粉、金铁锁）可通过多种途径减轻疼痛、延缓OA的疾病进程、改善关节功能，但对于其作用机制和长期疗效尚需高级别的研究证据。临床上，合理利用中药的确能千预控制骨关节炎疼痛。

注射剂

这类药物可有效缓解疼痛，改善关节功能。该方法的缺点在于侵入性治疗，潜在的风险可能会增加感染，所以在临床应用过程中，必须由专业医疗人士严格遵照无菌及规范操作。注射剂一般有以下几类药物：

一是糖皮质激素。此类药物的特点是起效迅速，短期缓解疼痛效果显著;缺点是反复多次应用激素会对关节软骨产生不良影响，因此建议每年应用最多不超过2～3次，用药间隔时间不应短于3～6个月。重度疼痛或经治疗后无缓解甚至持续加重的骨关节炎患者，可以关节腔内注射糖皮质激素以短期缓解疼痛，但不宜多次注射。如复方倍他米松为关节内注射用类固醇的常用药物，由二丙酸倍他米松与倍他米松磷酸钠所组成，具有起效快、抗炎镇痛效果持久的优势。因类固醇类药物在膝骨关节炎中的药效可维持3～4周，若反复注射可能出现关节软骨脱水、骨质疏松等不良反应。

二是玻璃酸钠。非药物疗法和单纯止痛剂疗效不佳的膝关节炎患者，可采用关节腔内注射透明质酸（玻璃酸）类制剂治疗，对减轻关节疼痛、增加关节活动度、保护软骨均有效，治疗效果可持续数月，安全性较高，可减少镇痛药物用量，对早、中期骨关节炎患者效果更为明显。但其在软骨保护和延缓疾病进程中的作用尚存争议，建议根据患者个体情况应用。

三是非甾体抗炎药。肌肉注射起效快，胃肠道反应不明显。如氟比洛芬酯、酮咯酸氨丁三醇等，这些药物的使用应该严格遵守药品说明书，注意患者的禁忌症，注意药物的剂量、疗程及与其他药物的相互作用。

四是医用几丁糖。使用该药可以促进软骨细胞外基质的合成，降低炎症反应，调节软骨细胞代谢;该药具有黏弹性、缓吸收性，可作为关节液的补充成分，减缓关节炎进展，减轻关节疼痛，改善功能，适用于早、中期骨关节炎患者，每疗程注射2～3次，每年1～2个疗程。

另外还有生长因子和富血小板血浆。其作用特点表现为可改善局部炎症反应，并可参与关节内组织修复及再生;但其作用机制及长期疗效有待进一步研究。有症状的骨关节炎患者可选择性使用。

总之，骨关节炎的用药应该根据病变的部位及病变程度，内外结合，进行个体化、阶梯化的药物治疗。患者用药应严格遵医嘱，不自行用药。如用药后出现不适，应及时与医务人员联系。

双醋瑞因：保护软骨，止痛消炎

双醋瑞因是治疗骨性关节炎的重要药物之一，既可以改善病情，也有软骨保护作用。一方面，它能够诱发软骨的生成，可促进人体对氨基葡萄糖等物质的利用，进而使软骨基质的生成增加，可使因骨性关节炎破坏了的软骨有一定程度恢复。另一方面，它能特异性抑制体内的炎症介质，中断炎症介质诱发的系列炎症反应，起到止痛、消炎及退热作用。

经过治疗，骨性关节炎患者的疼痛程度（视觉模拟评分法）、骨关节炎指数评分及白介素-1、白介素-6、肿瘤坏死因子-a等炎症指标下降，能缓解患者疼痛症状，提升关节功能，或促进关节功能恢复，提高治疗效果。临床上，根据治疗的个体需要，治疗初期可与中药外治结合，可用玻璃酸钠注射和（或）在封闭治疗基础上应用，也可与氨基葡萄糖、或白芍总苷、或塞来昔布、或非甾体抗炎药等联合治疗，以达到减轻或消除疼痛，改善或恢复关节功能，延缓病程，改善患者生活质量的目的。

作用机制多重，安全性耐受性好

双醋瑞因是骨性关节炎的白介素-1的主要抑制剂。经实验证实，它可诱导软骨生成，有止痛、抗炎和退热作用;对前列腺素合成没有抑制作用;对骨性关节炎有延缓疾病进程的作用。

双醋瑞因的活性代谢物为大黄酸，它们通过抑制白介素-1转换酶而减少白介素-1p的产生和活性。其作用机制多重，包括：（1）抑制滑膜组织中白介素-1的合成;（2）抑制软骨细胞中白介素-1受体的表达;（3）抑制白介素-1的活性;（4）抑制胶原酶及基质溶解素等金属蛋白酶和过氧化物的生成;（5）促进胶原及氨基多糖的合成;（6）抑制白细胞的趋化作用及稳定溶酶体。双醋瑞因不改变肾脏和血小板的环氧化酶活性，不抑制前列腺素合成，因此前列腺素依赖性肾功能障碍患者可以耐受。

口服双醋瑞因在进入人体循环前，经脱乙酰基作用生成活性代谢产物大黄酸。健康成人单次服药的达峰时间约2.4小时，血浆蛋白结合率大于99%，血浆半衰期约4.2小时，双醋瑞因的生物利用度为35%～56%。代谢产物大黄酸主要经肾脏排泄，小部分经胆汁排泄。

临床试验中，受试的患者曾连续服用双醋瑞因2年，未发现有风险的安全问题，胃肠道耐受性良好。

适应后再增量，疗程至少3个月

双醋瑞因为胶囊剂，其内装黄色颗粒。它的用法用量为：口服，每日1～2次，每次50毫克，餐后服用;一般疗程不短于3个月。

用药头2周可能会出现轻度腹泻，建议前4周每日1次，即50毫克，晚餐后服下。当患者对药物适应后，剂量可相应增至每日2次，每次50毫克，餐后服用。

具体来说，用药时应注意以下几点：

1.饭后服用，可以提高双醋瑞因的吸收率约24%。但是，严重的营养不良会降低它的生物利用度，不利于疗效发挥。

2.双醋瑞因起效慢，常在治疗后的2～4周方见效，为增进患者治疗感受，建议在给药前 2～4周与非甾体类抗炎药或其他止痛药合用。但应避免同时服用两种或以上的非甾体抗炎药，尽量做到剂量个体化，以减少恶心、呕吐、溃疡等胃肠道反应。

3.治疗期间，应根据临床疗效来决定治疗时间。为了确保疗效，双醋瑞因的用药疗程至少不应小于3个月。

不良反应与用药方法有关

在使用双醋瑞因的过程中，应密切关注其用药方法以及可能发生的不良反应。

1.轻度腹泻是双醋瑞因最常见的不良反应，发生率约7%。一般会在用药后的最初几天内出现，多数会在持续用药后慢慢消失。上腹疼痛发生率约3%～5%，恶心或呕吐的发生率少于1%。服用双醋瑞因，偶尔会出现尿液颜色变黄，这是药品特性所致，没有临床意义，不必担心。如果意外或过量服用双醋瑞因导致腹泻，无特殊解决方法。当腹泻持续或加重，在关注人体水和电解质平衡时，需停药并马上就医。

2.加速肠道转运引起的腹泻等不良反应的发生率，是与未吸收的双醋瑞因的量有关。当空腹、禁食或摄入食物较少时，会增加双醋瑞因的不良反应发生率。

3.有腹瀉病史及65岁以上老年人应避免双醋瑞因和泻药同时服用。双醋瑞因常引起腹泻，易导致脱水和低血钾症。使用双醋瑞因发生严重腹泻的，应限制使用。使用泻药期间，不要服用双醋瑞因。

4.治疗中要关注肝药酶变化，防止出现肝毒性。若需要合用其他药物进行长期治疗，应每6个月进行1次包括肝脏功能在内的血液及尿液化验。

5.当双醋瑞因与洋地黄毒苷、地高辛等强心苷药物合用时，需要特别警惕发生低血钾而加重强心苷中毒的风险。

6.已知对双醋瑞因过敏或对大黄等含蒽醌衍生物过敏的患者，应禁用双醋瑞因;有过敏性结肠炎病史的患者，应权衡风险再决定是否用药;正在服用改善肠道转运或改善肠道内容物性质的药物时，最好不要同用双醋瑞因。

7.肾功能不全会影响双醋瑞因的药代动力学，因此建议在肌酐清除率《30ml/分钟的情况下应根据医嘱减小剂量。

8.服用双醋瑞因时，应避免同时服用含氢氧化铝或氢氧化镁的药物，否则会降低其生物利用度;服用双醋瑞因后，会增加使用抗生素和（或）化学疗法的患者患小肠结肠炎的可能性，因为抗生素和化学疗法会千扰肠道菌群。

9.妊娠期妇女及哺乳期妇女，不应服用，因双醋瑞因衍生物可少量进入母乳;不可用于15岁以下儿童;超过70岁且肌酐清除率为 10～30ml/分钟的严重肾功能不全的老年患者，需要剂量减半。

最后提醒骨关节炎患者，除了用药治疗及关注药物不良反应，在生活中也要注意关节保暖，有膝等关节不适要早就诊，避免关节过劳，肥胖者要减轻体重，适当运动以防止关节挛缩甚至残障。