抗生素骨水泥覆盖治疗感染性创面的疗效观察

李嵩鹏，郑 威，徐振文，左 婷，吴建华，谢学儒

惠州市中医医院骨科，广东 惠州 516000

目前在骨科领域，骨水泥运用广泛，主要用于内植物固定、椎体稳定、骨缺损或空洞填充和作为抗生素的传导介质[1]。由创伤、手术或糖尿病等引起，尚未波及骨骼的感染性创面，其常规的治疗方法主要是负压吸引(VSD)、引流管引流、彻底清创和抗生素静脉给药，创面较大者还需进一步植皮，使得创面护理繁琐、恢复周期较长、肉芽生长缓慢而难愈合，甚至感染易反复并加重，在临床上存在一定挑战。抗生素骨水泥因机械强度高、可持续释放抗生素灭菌的特点，近来在治疗骨缺损、骨与关节感染的疗效上获得肯定[2-5]。抗生素骨水泥除上述特点外，还可以有效填塞创面死腔，在骨水泥周围形成生物诱导膜[6-7]，加快组织生长，促进创面愈合。笔者科室2017年11月—2019年3月收治26例感染性创面患者，应用抗生素骨水泥治疗，疗效满意。

临床资料

1 一般资料

纳入标准：(1)四肢创伤经急诊清创后仍存在感染，或未采取正规医疗措施导致入院时已出现化脓性感染，伴或不伴有皮肤软组织缺损；(2)外院术后感染经治疗后效果欠佳，或术后出现切口感染(四肢)；(3)糖尿病足出现足趾、足背或足踝皮肤软组织溃烂。排除标准：(1)创伤或手术引起的急慢性骨髓炎、感染性骨缺损；(2)真菌或结核菌感染；(3)脊柱术后感染；(4)依从性差、不理解或不愿意接受该种治疗方法。患者接受治疗前均经过谈话并知情同意，本研究获医院医学伦理委员会批准。

本组26例感染性创面患者，男性15例，女性11例；年龄8～77岁，平均46.2岁；感染后未治疗或外院治疗但疗效差或院内感染。其中，创伤后感染15例，手术后切口感染6例，糖尿病足5例。分泌物培养结果提示球菌类18例，大肠埃希杆菌3例，洛菲不动杆菌1例，铜绿假单胞菌2例，两种或以上混合菌2例。

2 治疗方法

2.1术前治疗 糖尿病足患者入院后予以口服降糖药或胰岛素积极调控血糖，围手术期控制在空腹6～8mmol/L，餐后2h在10 mmol/L以下。所有患者考虑感染时需第一时间留取分泌物培养，在实验室确认某种特定细菌感染前均经验性使用单联抗生素静脉给药，确诊后则根据药敏试验选择合适的敏感抗生素，混合菌则选择均敏感的抗生素，基础疾病多、病情复杂的可双联使用抗生素，但需密切复查肝肾功能。其余治疗方案为：稀释碘伏、生理盐水冲洗，创面坏死组织清理，无菌敷料包扎，抬高患肢，保持敷料干洁，口服非甾体类消炎药(NSAIDS)。所有患者影像学结果提示无骨感染，入院时抽血提示炎症指标如白细胞计数(WBC)、降钙素原(PCT)、红细胞沉降率(ESR)、C-反应蛋白(CRP)均不同程度高于正常值。经上述规范抗感染方案治疗后感染创面趋于稳定，无进一步扩大和加重，且炎症指标无上升或呈下降趋势。据观察，术前治疗时间一般3～10d。

2.2手术方法 清创：麻醉成功后，气囊止血带暂不打气，无肌腱外露的创面用过氧化氢、碘伏和生理盐水交替冲洗，有肌腱外露的创面仅用碘伏和生理盐水冲洗。常规消毒铺巾后，修整皮缘，将失活皮缘切除干净至渗血，清除创面坏死无活性软组织和脂肪组织。待创面新鲜化后再用碘伏原液浸泡15min，用大量生理盐水冲洗干净，最后上气囊止血，保持创面无明显渗血。将丝线先按“井”字方式固定皮缘，用于骨水泥的固定，两端线尾应留足够长，方便打结固定。

骨水泥制备和放置：根据术前药敏试验(庆大霉素敏感21例，万古霉素敏感26例)，采用德国贺利氏抗生素骨水泥(庆大霉素∶骨水泥=0.5∶40)，其中只对万古霉素敏感的病例，则在上述抗生素骨水泥基础上按万古霉素∶骨水泥=1∶40的比例叠加万古霉素粉末，加入适量溶解液混合后调成糊状，搅拌成团，待骨水泥团质感如橡皮泥并开始发热时，将其覆盖创面，较深的创面需用骨水泥充分填塞，不能留有死腔，厚度以骨水泥高出皮缘3～5mm为宜，一般使用1包抗生素骨水泥，创面大可用2包。以皮肤缺损为主的创面则将骨水泥铺成缺损形状。然后将事先预留的丝线跨过骨水泥表面在一边打结固定，注意打结时骨水泥需有一定硬度，以防丝线切割骨水泥造成固定失效。若皮肤无明显缺损，或预计皮肤张力不大的创面，术中可预留几根丝线暂不打结，待拆除骨水泥时可直接将皮缘拉拢缝合。骨水泥硬化过程会释放大量热量，局麻患者放置骨水泥前可肌注1支曲马多注射液，减轻疼痛。最后用无菌敷料包扎。

2.3术后治疗 单纯创面感染患者术后不静滴或口服抗生素，但合并其他重要脏器感染者如常见的肺炎、尿路感染则需配合静脉或口服对其敏感的抗生素。术后前几日每日予以稀释碘伏清洁消毒骨水泥与皮缘结合部，无菌敷料包扎，渗液较多则每日换药2次。若皮缘无红肿，且无明显渗液，则可隔1～2d换药1次。渗液颜色若不是淡黄色透明清亮，需作微生物培养。拆除骨水泥前如有微生物培养结果提示阳性，则需配合静脉或口服抗生素。常规口服止痛药5～7d，根据创面周围软组织肿胀情况可酌情使用口服或静滴脱水消肿药物3～5d。术后第1、5、9天动态复查血常规、PCT、ESR、CRP等指标。其余常规方案：抬高患肢，保持干洁，减少活动。

术后10～14d拆除骨水泥，同时留取分泌物进行培养，常规方案为培养48h后提示无微生物，则及时予以无张力或逐渐牵张皮缘闭合创面；若提示仍有微生物，则可再次使用敏感抗生素骨水泥覆盖创面，重复上述治疗。但据笔者经验，若炎症指标动态下降甚至恢复正常、创面肉芽红润量多、周缘肤温正常无红肿，拆除骨水泥后可直接无张力或逐渐牵张皮缘闭合创面；若WBC、CRP波动，肉芽生长较少，或皮缘肤温高或红肿，则直接给予更换万古霉素抗生素骨水泥。对于皮肤缺损面积较大的创面，感染控制后可取全厚皮片或皮瓣行植皮手术治疗，植皮术后预防用抗生素，促进愈合。

3 疗效评价

评价标准，优：创面经1次骨水泥覆盖，经植皮或未植皮后达到完全愈合；良：创面经1次以上骨水泥覆盖，经植皮或未植皮后达到完全愈合；中：创面经治疗后有好转，无脓性分泌物，但肉芽生长量少，不能直接闭合或植皮覆盖；差：创面仍有分泌物，肉芽生长不良，较清创后无改变甚至加重。

统计住院时间和愈合时间。愈合时间为首次骨水泥拆除后至创面愈合所需的时间。对比治疗前和出院前复查的血常规、PCT、ESR、CRP等炎症相关指标。

4 统计学分析

结 果

26例感染性创面患者中，创面优21例，良4例，中1例，优良率为96%(25/26)。中1例为糖尿病足患者，因血糖控制不理想，基础疾病多，创面反复感染，愈合欠佳，家属要求转院治疗。愈合时间平均(14.9±6.2)d，其中愈合时间<14d、14～28d、>28d的占比分别为73%(19/26)、23%(6/26)、4%(1/26)；住院时间平均(13.7±8.0)d。所有痊愈患者经随访6个月以上，均无复发。骨水泥治疗前和治疗后出院前复查的炎症指标比较见表1。典型病例见图1～3。

表1 骨水泥治疗前后炎症指标比较(x±s,n=26)

图1 患者男性，37岁，因“道路交通伤致右足疼痛流血伴活动受限1h”入院。诊断为右足跟皮瓣撕脱伤。急诊予以清创、血管移植、VSD负压引流术。术后皮瓣未能成活，伴有软组织感染，微生物培养结果提示“洛菲不动杆菌、白假丝酵母菌”。创面情况稳定后予以行坏死皮瓣软组织清创、庆大霉素骨水泥覆盖，术后14d拆除骨水泥，留取分泌物培养提示仍有细菌感染，予以再次清创后放置庆大霉素骨水泥，术后12d拆除，分泌物培养提示无细菌生长，及时予以行腓肠神经血管蒂营养皮瓣覆盖创面，7d后成活出院，门诊随访无感染复发，皮瓣生长良好。a～c.入院予以急诊清创、血管移植、VSD负压引流术后皮瓣坏死伴软组织感染； d、e.第1次抗生素骨水泥覆盖术后；f、g.第1次拆除骨水泥后，培养提示仍有细菌感染;h、i.第2次抗生素骨水泥覆盖术后；j、k.第2次拆除骨水泥后创面情况，培养提示无细菌生长；l～n.行腓肠神经血管蒂营养皮瓣覆盖创面并成活

图2 患者男性，65岁，因“左锁骨骨折术后切口感染2周”入院。患者因左锁骨骨折术后切口感染经外院抗感染治疗后无明显好转，遂来我院。微生物培养结果提示“中间葡萄球菌”。予以抗感染治疗后行左肩手术后切口感染内固定去除、清创、庆大霉素骨水泥覆盖，术后第1、5天复查炎症指标动态下降，创面无渗液，办理出院，术后14d返院拆除骨水泥，分泌物培养提示无细菌生长，予以无张力闭合创面，21d伤口愈合，复查炎症指标降至正常，随访6个月无复发。a、b.左锁骨骨折术后切口感染，培养提示细菌感染；c.抗感染治疗后行骨水泥覆盖术；d、e.术后14d拆除骨水泥，再次取分泌物培养提示无细菌生长，伤口肉芽鲜活；f.伤口缝合后愈合良好

图3 患者女性，8岁，因“创伤致右足跟溃烂1周”入院。诊断为右足跟软组织缺损合并感染。予以抗感染、清理创面治疗，分泌物提示“大肠埃希菌+金黄色葡萄球菌”感染，予以彻底清创、创面覆盖万古霉素骨水泥治疗。a.右足跟创伤后细菌感染；b.骨水泥覆盖治疗；c.术后第5天出院；d、e.术后17d拆除骨水泥，伤口肉芽红润，可见生物膜；f.未植皮，定期换药，伤口逐渐愈合

讨 论

研究表明抗生素可以从骨水泥介质中缓慢释放[8]，不同的抗生素释放特性、浓度也不同，而临床上常用的万古霉素和庆大霉素具有良好的热稳定性、持久的洗脱率和较高的局部药物浓度[3,9]。抗生素静脉用药往往在病灶局部因感染后的微环境而不能达到有效的血药浓度，一不能充分杀菌，二可能引起耐药菌的形成[10-11]。以骨水泥为介质的抗生素，其持续缓慢释放的特性，可以在局部形成较高的药物浓度，抑制耐药菌的出现可降低感染复发概率，相比全身用药还可以减少肝肾毒不良反应[12]。此外，抗生素骨水泥可以隔绝创面与外界的接触，牙膏期或面团期的骨水泥具有一定的流动性，可以有效填充死腔，减少细菌定植。

抗生素骨水泥除了可以有效抗感染、消除炎症外，有证据表明[13-14]其还影响血小板的活化过程，活化的血小板可释放参与骨重塑的转化生长因子(TGF-β1)、血小板衍生因子(PDGF)、胰岛素生长因子-1、2(IGF-1/2)。此外，抗生素骨水泥形成的生物假膜能够释放骨形成蛋白-2(BMP-2)、血管内皮生长因子(VEGF)和TGF-β1[15-17]。这些因子除了参与骨重塑外，还能促进创面愈合。当然，这些结果均基于骨感染的研究，这种生物假膜也在软组织创面上形成，笔者推测对于软组织感染创面，抗生素骨水泥同样有类似的作用。笔者的处理方法是拆除骨水泥后用大量生理盐水冲洗直接闭合创面，避免假膜遭到破坏，患者均未复发。创面的愈合开始是炎症反应，然后是新的肉芽和组织生成，在这个过程中，血管形成起到组织修复的关键作用。VEGF是血管形成的关键刺激因子，其可诱导生产性细胞向创面迁移，促进起始血管的生成和成熟，刺激肉芽组织生长，并促进成纤维细胞活化和增殖，刺激伤口收缩。可见，在创面愈合过程中，抗生素骨水泥在各个阶段均起到作用。

普通换药创面长期敞开，与外界接触，虽有无菌敷料，有增加感染的风险，如采用引流管引流和连续灌注冲洗，仍是与外界相通，也有二次感染的风险，且这些方法住院时间较长、护理繁琐；而VSD负压容易不稳定，气密性不好有重复感染风险，且携带不便。本研究中，大部分患者放置骨水泥后观察几天，创面无渗液、红肿后可先出院，门诊换药、复查、拆除骨水泥和缝合伤口，需要植皮处理的再收住院行手术治疗，这种方法可有效缩短住院时间，减轻社会负担，减少资源浪费，加快病床周转率。另外抗生素骨水泥价格便宜，比VSD负压敷料、连续冲洗灌注等治疗方式较节约成本，减少患者经济负担。

运用抗生素骨水泥治疗糖尿病足已有相关报道，多是联合其他疗法，本研究针对糖尿病足病例较少，但从观察结果来看，单纯使用骨水泥覆盖糖尿病足创面也可取得满意效果。徐林刚等[18]运用抗生素骨水泥联合自体富血小板血浆治疗糖尿病足取得满意疗效，该方法是否可以运用在软组织感染创面、甚至骨感染、脊柱感染等深部感染的治疗上，值得深入研究。理论上，骨水泥固化过程能瞬间释放大量抗生素和高温热量，杀灭大量细菌，而一些观点[6,11]认为骨水泥需用冰盐水降温冷却后置入，防止高热量对周围组织特别是骨组织的灼伤，笔者在骨水泥开始发热、成团后即放入伤口内，观察发现所有患者并未出现周围软组织损伤，骨水泥释放的热量对骨组织和软组织分别有怎样的作用，可能还需进行实验研究。王栋栋等[10]报道VSD联合抗生素骨水泥应用于下肢大面积皮肤撕脱伤可以减少感染，加快创面愈合，其对照组为仅用VSD，研究组为VSD+抗生素骨水泥，单纯使用抗生素骨水泥的结果可能还需进一步对比研究，这也正是本研究的不足之处，需进行对照性研究，以取得更有说服力的结论。

综上所述，抗生素骨水泥覆盖治疗感染性创面能有效控制感染，促进伤口愈合，方法简单，使用方便，费用相对便宜，临床疗效良好，适合临床推广。其生理机制以及联合其他方法的疗效值得进一步研究。