重组II型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白联合糖皮质激素成功治疗重症多形红斑型药疹一例

路文华 郭 佳 曹杜玲 朱 武

中南大学湘雅医院皮肤科，湖南长沙，410008

重症多形红斑型药疹(Stevens-Johnson syndrome, SJS)是一种因药物过敏引发的皮肤变态反应疾病，常见的致敏药物为别嘌呤醇、磺胺类、头孢菌素、喹诺酮类、卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥和非甾体抗炎药[1]，临床表现为靶形皮损、黏膜溃烂，同时伴随全身症状。我科诊治1例重症多形红斑型药疹的患者，现报道如下。

临床资料患者，女，35岁。因躯干四肢红斑、水疱8天收入我院。患者起病前因癫痫服用丙戊酸镁片(500 mg/d)治疗1个月。8天前出现下背部散在紫红色斑疹，伴有水疱，触痛、轻度瘙痒，伴发热(最高体温为38.4℃)、乏力。在当地医院考虑药物性皮炎，立即停用丙戊酸镁片，并予以甲泼尼龙琥珀酸钠80 mg/d及对症支持治疗,病情控制不佳，第2天甲泼尼龙琥珀酸钠增加至120 mg/d，连续3天，病情继续进展，有新发皮疹，斑疹融合成片伴大量水疱、大疱，并出现口腔糜烂伴明显疼痛。第5天上午予以甲泼尼龙琥珀酸钠80 mg/d并当日收入我院(图1)。

图1 重组人II型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白治疗前皮损 图2 表皮局灶性坏死，表皮下水疱形成，基底细胞层液化变性，浅表真皮血管周围可见淋巴细胞和组织细胞浸润 (HE，2a:×40；2b:×200)

体格检查：生命体征平稳。皮肤科检查：躯干、四肢泛发边界清楚、相互融合的紫红色斑片、斑疹，斑片基础上可见数个大小不一的松弛性大疱、薄壁水疱，部分斑片中央颜色较深，呈靶型损害，轻度触痛。口腔黏膜充血糜烂严重，双眼球结膜充血发红，外阴等黏膜处未见皮疹、糜烂。

实验室检查：炎症因子白介素-6升高为7.17 pg/mL，TNF-α为5.82 pg/mL，肝肾功未见异常。腹部斑片组织病理示：表皮局灶性坏死，表皮下水疱形成，基底细胞层液化变性，浅表真皮血管周围可见淋巴细胞和组织细胞浸润(图2)。结合临床考虑多形红斑。

诊断：符合重症多形红斑型药疹。治疗：给予患者氢化泼尼松80 mg/d，并于第2天予以重组II型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白皮下注射50 mg/次。次日，躯干、四肢皮疹明显好转，红斑变暗，水疱部分吸收(图3)，并将氢化泼尼松减至60 mg/d治疗3天后患者病情好转出院。出院时红斑大部分消退，糜烂面部分结痂，水疱逐渐干涸(图4)。但重组人II型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白治疗后第11天患者右手手背出现蜂窝织炎，予以抗感染并停用糖皮质激素后好转，病情无复发。

图3 重组人II型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白治疗后第2天皮损 图4 重组人II型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白治疗后2周皮损

讨论重症多形红斑型药疹是重症药疹中的一种，具有皮疹广泛、黏膜受累、常伴随全身症状、危及生命，死亡率约1%～5%[2]。传统的治疗中强调早期使用足量糖皮质激素[3,4]，也常联合大剂量丙球、血浆置换或环孢素治疗[1]。TNF-α作为促炎因子在药疹中显著升高，有介导IV型超敏反应的作用[5]。也有研究发现TNF-α在SJS的皮损组织及疱液中含量升高，皮损处角质形成细胞及巨噬细胞的TNF-α高表达[6,7]。国内外均有报道应用TNF-α拮抗剂治疗重症药疹，TNF-α抑制剂可有效地阻止SJS的进展[8-10]。例如Ling等[11]通过皮下注射重组人II型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白(共6次，初始剂量50 mg，维持剂量25 mg 1次/3天)成功治疗1例SJS患者，Fischer等针对一例复方新诺明致敏的中老年女性应用英夫利昔单抗(5 mg/kg)单次静滴后，患者于4周痊愈[12]。Hunger等[13]静滴英夫利昔单抗(5 mg/kg)治疗1例老年的TEN患者。Famularo等[14]曾对1例中老年TEN患者于入院的第4天、第8天分别予以重组人II型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白25 mg皮下注射。国内经晶等首次成功治疗17例SJS患者皮下注射重组人II型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白(首剂加倍，25 mg/每3天，连续6次)[9]。意大利的Paradisi等[15]观察了10例TEN患者，单用重组人II型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白50 mg皮下注射，所有患者上皮完全再生时间7～20 d。重组人II型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白是重组人II型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白，可竞争性与血液中可溶性TNF-α结合，阻断其与细胞表面受体结合，降低TNF-α介导的炎症免疫反应。我们报道的病例为重组人II型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白联合糖皮质激素治疗，达到了快速控制病情并糖皮质激素快速减量避免长期使用糖皮质激素副作用的目的，为SJS的治疗提供了更多的选择性。但重组人II型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白治疗后第11天观察到患者右手手背发生蜂窝织炎，这可能是初期大剂量糖皮质激素及重组人II型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白的共同影响所致，这也提醒了临床使用时注意筛查感染情况。尽管使用TNF-α拮抗剂治疗SJS有相关报道，但本例单次使用重组人II型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白联合糖皮质激素成功治疗SJS的病例为中国医生提供了一种疗效好、经济负担小的新型选择，可有效缓解药物诱导的SJS的病情发展。