全脑功能连接模式分析研究及临床应用进展

史安平，于 瀛，胡 博，颜林枫，王 文，崔光彬

(空军军医大学唐都医院放射科，陕西 西安 710038)

功能MRI(functional MRI, fMRI)技术是安全性高、空间分辨率好的神经成像技术[1-3]，广泛用于评估各种神经及精神疾病的潜在发病机制，包括2型糖尿病所致认知障碍[4]、遗忘型轻度认知障碍[5]以及鼻咽癌患者放射治疗后认知障碍[6]等。全脑功能连接(functional connectivity， FC)模式是fMRI研究的焦点。人类的全脑FC模式具有单一性，在每个个体均独一无二，可如同指纹，被视为个体识别标记。全脑FC模式与机器学习(machine learning， ML)技术相结合，在诊断神经及精神疾病及评估预后等方面表现出强大优势[7]。本文对全脑FC模式及其临床应用进展进行综述。

1 全脑FC模式概述

1.1 定义 fMRI利用神经元功能活动引起血氧水平变化导致的血氧水平依赖(blood oxygen-level dependent， BOLD)信号差异观察相关区域脑功能活动[1-2]。基于fMRI获得的反映脑功能的指标包括FC、局域一致性和低频振幅等。全脑FC是fMRI研究焦点，可通过线性(如Pearson相关)和非线性方法(如同步似然性)加以度量[8]。FC可反映不同脑区间神经生理活动的相关关系，而脑区之间自发活动随时间变化的相关程度亦可反映其间FC强度。多项研究[8-10]达成如下共识：与BOLD信号呈正相关的脑区之间表现为功能协同，而呈负相关的脑区之间表现为功能拮抗。FC通过不同脑区BOLD信号间的交互关系反映大脑功能异常，进而有助于诊断疾病和评估疗效。

基于脑图谱的全脑功能连接矩阵(functional connectivity matrix, FCM)是一种更全面且不受先验知识及个人主观性影响的网络分析方法。FCM基于全脑水平构建，通过现有脑图谱分割全脑获得不同区域，可计算图谱内每对脑区之间的相关系数，最终以脑区为节点、以脑区之间的FC为边，获得反映全脑FC状态的矩阵。与仅关注局部区域或局部网络的传统FC分析相比，FCM可更充分地利用全脑所有节点之间的FC模式特征，即全脑FC模式[9-10]。

1.2 意义 每个人的全脑FC模式均独一无二，具有高度特异性，类似于个体指纹特征[11]。在不同扫描测试阶段，无论任务还是静息状态下，全脑FC模式均有助于识别个体特征[11-13]，为内在固有的、具有高度特异性的个体影像学特征[11]，与临床、行为学等信息密切相关[14-15]，疾病各阶段变化均可反映于其中，使其可用于鉴别疾病所处阶段，且效能较为理想[16-17]。此外，个体全脑FC模式还可用于预测流体智力水平[11]。作为大脑的“指纹”特征，全脑FC模式与ML技术相结合，可准确识别和预测受试者个体水平大脑功能差异，有助于临床早期诊断和干预、评估神经、精神疾病。

1.3 分析流程 基于fMRI的FC现已成为研究脑疾病和心理与认知科学的重要工具。基于全脑FC模式研究一般分析过程如下。

1.3.1 基于fMRI构建全脑FC模式 主要步骤：①对fMRI数据进行预处理，包括将DICOM数据转换为NIFTI数据、去除最初的n个时间点、时间校正及头动校正等；②根据脑图谱(如AAL-116模板等)将每一受试者的大脑分割成多个区域作为ROI，即网络节点；③将每个ROI内所有体素的时间序列进行加权平均，得到各区域内的平均时间序列，而后计算区域间的Pearson相关系数，作为脑网络图中节点的边，从而得到一个M×M对称连接矩阵，即该受试者的全脑FCM；其中M表示不同大脑区域或节点数量，矩阵的每个元素表示两个节点之间的FC强度；经Fisher'sr-to-z变换后，时间相关系数更符合正态分布。见图1。

1.3.2 选定ML方法进行特征选择、分类及预测 基于组间比较，传统单变量分析方法仅能在组间水平进行推断，无法实现个体水平诊断和预测。ML方法可在个体层面做出可能推论，有助于临床医师在个体水平识别患者状态，指导临床决策，实用价值较高[18-19]。支持向量机(support vector machine, SVM)和基于连接组的预测模型(connectome-based predictive modeling， CPM)等是常用ML方法。目前多数研究采用SVM算法，即给定一组特征(如FC)和标签(如疾病和健康)，基于训练数据集训练SVM，该数据集将该组特征映射到其各自的标签，以寻找能最大限度区分训练数据的最佳超平面；当给定一个特征数据集时，可以训练SVM模型来预测新的数据集。CPM则是将受试者整个大脑的FC数据及其行为变量作为输入，通过选择相关FC建立一般线性模型来预测个体行为特征，再以另一受试者的FC特征预测其相关行为特征，从而建立基于影像学数据的行为学预测模型[11,20]。

2 全脑FC模式的临床应用

目前基于全脑FC模式与ML结合的分析方法已用于神经、精神疾病领域的个体化诊断及预测研究[10,18-19]，包括抑郁症[21]、阿尔兹海默病[22]、精神分裂症[23]及注意缺陷多动障碍[24]等，且准确率均较高；利用该方法可更深入地理解脑疾病，并寻找治疗靶点。此外，全脑FC模式还可作为预测智力[11]及社会认知心理[25]的高效且具有高度鲁棒性的指标。

2.1 抑郁症 抑郁症为全脑异常疾病[26]。ZHONG等[21]采用fMRI技术，通过从全脑FC模式中检出与疾病相关的连接模式而区分重度抑郁症患者与健康受试者，准确率达91.9%。全脑FC模式不仅能区分抑郁症患者与健康人，也可鉴别抑郁症亚型。一项多中心大样本研究[7]结果表明，通过界定边缘系统和额叶纹状体网络FC失调的不同模式，可将抑郁症细分为4种神经生理亚型。此外，全脑FC模式用于预测抑郁症治疗效果及评估预后的表现亦不容小觑。SUN等[27]以CPM方法预测122例重度抑郁症患者经电休克治疗后的缓解状态，准确率为76.23%。全脑FC模式预测其他疾病同样表现出较高的准确率，如以CPM获得的网络可准确预测可卡因和阿片类药物依赖治疗期间戒断反应[28-29]。CAO等[23]采用ML技术和全脑FC模式成功识别了首发药物初治型精神分裂症患者，预测其对抗精神病药物治疗反应的准确率达82.5%。总之，全脑FC模式不仅在区分抑郁症患者与健康人时表现出极大优势，对于区分疾病亚型、预测疗效和预后等也具有强大潜力。

2.2 智力及社会认知心理 目前仅有少数研究尝试定量预测个体水平智力评分。FINN等[11]通过CPM预测个体流体智力评分，揭示了脑与行为之间的关系；但该研究仅采用单一一种神经影像学方法，且未分析性别差异。2019年，JIANG等[30]改进了CPM，并通过全脑FC模式、皮层厚度或二者结合分别预测166名男性和160名女性的智力得分，预测准确率较高，并发现男性和女性智力的神经生物学基础有所不同。既往CPM主要基于FC特征进行预测，对其他神经影像学特征的应用有限。JIANG等[30]的研究将皮层厚度输入CPM，以预测认知构成，为实现多模态预测开辟了新方向。此外，利用全脑FC模式可预测多种认知能力，包括持续性注意[15]、信任倾向[25]、人格气质评分[31]、人格特征[32]、孤独感[33]及认知障碍[4,22]等。CAI等[32]发现全脑FC模式能有效、可靠地预测个体层面的复杂人格特征，包括随和性、开放性、责任心和神经质，表明精准预测人格特征可能有助于将“大脑连接指纹”转化为现实世界的人格或情感结构指标。此外，FENG等[33]揭示了全脑FC模式与个体孤独感之间的关系，并建立了个体层面预测孤独感的模型，对诊断、治疗孤独感和评估预后均具有重要意义。上述研究结果表明，全脑FC模式可作为预测人类社会认知心理的有效指标。

图1 基于fMRI构建全脑FC模式流程图

3 小结与展望

全脑FC模式蕴含着丰富的信息，对预测注意力、工作记忆等认知指标的性能均较强，是探索人类个体认知能力，观察神经、精神疾病病理生理、疾病进展及评估治疗反应的有效工具，亦为开展相关脑疾病早期风险预警和疗效预测的有力助手。

全脑FC模式与ML技术相结合，有望为脑疾病分类和预测提供有力帮助；其中CPM方法在诊断功能性脑疾病和指导后续干预等方面已表现出强大优势和应用潜力，但目前远未实现针对个体的临床诊断，其临床应用有待更多探索。

存在的问题及未来研究方向：①目前很少有研究能够既拥有大样本又结合多个数据库进行分析，未来需要更多大样本、跨数据库研究；②目前大部分研究基于静息态下获得的全脑FC模式，而少有学者应用静息态中的动态FC模式及基于任务态的FC模式，相关研究亟待开展；③需要开发更多、更优秀的ML算法，以便更全面地利用全脑FC模式中独特且固有的连接信息，并用于更多疾病中。