维生素D3对乙型肝炎肝硬化代偿期患者肝功能、肝纤维化指标及免疫因子的影响

闫登科 李美娇 黄瑞娜

河南平顶山市第一人民医院消化内二科 (河南 平顶山， 467000)

乙型肝炎肝硬化代偿期(CP-HBV)为肝硬化早期，若经积极有效治疗，不仅可抑制疾病进展，还可逆转肝硬化病理进程[1]。乙型肝炎病毒(HBV)持续侵袭、免疫失衡以及肝纤维化是导致乙型肝炎肝硬化发生并推动其进展的重要因素，故有效清除HBV、纠正免疫失衡、抑制肝纤维化进程是临床治疗CP-HBV患者的关键[2]。对于CP-HBV，既往多行抗病毒治疗，该疗法尽管可使多数患者获益，但仍难以控制部分患者病情[3]。研究证明，维生素D3(VD3)可调节神经内分泌，提高免疫功能，抑制肝纤维化进程，改善患者转归[4]。我院于2014年1月至2019年12月采用VD3治疗CP-HBV患者，以评价其疗效并探究其对肝功能、肝纤维化指标及免疫因子的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年1月至2019年12月于我院接受治疗的CP-HBV患者126例，男74例(58.73%)，女52例(41.27%)，年龄27～72岁，平均年龄(46.29±4.81)岁；乙型肝炎病程2～13年，平均病程(5.60±0.58)年；Child-Pugh分级：A级。按照随机数字表法将126例CP-HBV患者分为研究组(n=63)与对照组(n=63)，两组患者基线资料无差异(P>0.05)。

1.2 纳入标准 符合《慢性乙型肝炎诊断标准(2015)》中CP-HBV诊断标准[5]，并经影像学检查确诊；患者知情同意。

1.3 排除标准 乙型肝炎肝硬化失代偿期患者；自身免疫性肝炎、肝硬化患者；其他类型肝炎病毒感染或其他肝病患者；30 d内使用本研究药物或其他药物治疗患者；本研究药物不耐受；恶性肿瘤患者；合并其他内科疾病患者；心肾功能异常患者；依从性差患者；自身免疫性疾病患者；妊娠、哺乳期女性。

1.4 方法 两组患者均口服替比夫定600 mg/次，1次/d，连续12个月；研究组患者加口服VD3(骨化三醇胶丸)，1粒/次，1次/d，连续治疗12个月。

1.5 观察指标 观察两组患者治疗前后血清总胆红素(TBil)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)等肝功能指标；血清Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、层粘连蛋白(LN)、透明质酸(HA)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)等肝纤维化指标水平；血清CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等T细胞水平。HBeAg、HBV DNA、完全应答等病毒学指标变化情况以及不良反应。肝功能指标以全自动生化分析仪检测；肝纤维化指标以放射免疫法检测；T细胞以流式细胞术检测；HBeAg以电化学发光法检测；HBV DNA以PCR法检测，完全阴转为HBV DNA低于1.0×103copies/ml。

2 结果

2.1 两组患者肝功能指标比较 见表1。

表1 两组患者肝功能指标比较

2.2 两组患者肝纤维化指标比较 见表2。

表2 两组患者肝纤维化指标比较

2.3 两组患者T细胞比较 见表3。

表3 两组患者T细胞的比较

2.4 两组患者病毒学指标比较 见表4。

表4 两组患者病毒学指标的比较 [n(%)]

2.5 两组患者不良反应比较 见表5。

表5 两组患者不良反应比较 [n(%)]

3 讨论

CP-HBV为HBV复制，引发并推动肝纤维化，致使肝功能逐渐丧失的病理阶段。若该阶段无法得到有效控制，CP-HBV易进展至肝硬化失代偿期，部分患者甚至可进展为肝癌[6]。抗HBV复制、抑制肝纤维化是治疗CP-HBV的重要方法[7]。替比夫定为核苷类药物，可选择性降低HBV聚合酶活性影响HBV DNA正链复制，抑制HBV DNA形成，从而发挥抗病毒作用[8]。资料显示，替比夫定虽可有效抑制病毒复制，但常易导致HBV耐药，且难以纠正免疫失衡，不能有效逆转肝纤维化，从而不能延缓CP-HBV进展[9]。

CP-HBV患者多存在免疫功能失衡，致使细胞杀伤毒性降低，难以彻底清除病毒[10]。研究证明，HBV不但可下调VD3受体途径抑制机体免疫，还可促进分泌TGF-β及IL-10等调节性细胞因子，诱导表达抑制性受体基因，抑制T细胞增殖[11]。T细胞介导细胞免疫应答，其水平可准确反映机体免疫功能[12]。VD3为免疫调节剂，可经结合T细胞上的相关受体调节T细胞功能，并经影响抗原提呈细胞与相关细胞因子，诱导T细胞增殖，提高细胞免疫功能[13]。Said等[14]研究发现，VD具有免疫调节作用，VD缺乏可促进HBV DNA复制。本研究中患者治疗后，研究组患者血清T细胞水平及病毒学指标好转均优于对照组，提示VD3可纠正机体免疫失衡，抑制HBV DNA复制，有助于患者转归。

肝纤维化是CP-HBV的重要环节，抑制肝纤维化进程并促进其逆转是临床治疗CP-HBV，改善肝功能的关键[15]。VD3可在降低肝星状细胞(HSCs)活性的同时抑制其基因表达，避免弥漫性细胞外基质在肝脏的过度沉积，从而抑制肝纤维化进程[16]。VD3可缓解机体炎性反应，抑制炎性因子及细胞凋亡因子生成，避免肝细胞程序性死亡，诱导肝纤维化消融[17]。VD3可促进白蛋白及血小板生成，改善肝功能，延缓CP-HBV的进展[18]。Arai等[19]研究证明，血清25-羟基维生素D3及其受体基因水平与非酒精性脂肪肝患者肝纤维程度具有显著独立相关性。本研究中患者治疗后，研究组患者肝纤维化及肝功能指标均优于对照组，提示VD3可改善CP-HBV患者肝纤维化，恢复肝功能。此外，治疗期间，两组患者不良反应发生率无差异，且所有不良反应经对症处理后显著缓解，并未影响后续治疗，说明VD3治疗CP-HBV具有较高的安全性。