我院抗结核药物不良反应特点及影响因素综合分析

谭芳廷 王荣侃 李正添 陈裕华 阮焕庭 杨瑾 卢志军

据世界卫生组织(WHO)估计,2013 年,全球新发结核900 万例,死亡150 万例［1］。中国结核病患者数居世界第2 位［2］。结核病的化疗原则为早期、联合、适量、规律和全程用药。不间断地联合使用多种抗结核药长达半年以上,患者可能出现各种不同程度的ADR,导致患者中止治疗、复发、产生耐药,而影响结核病的防治［3］。研究显示,抗结核药物出现的ADR主要包括尿酸增高、肝功能异常、胃肠道反应、过敏、粒细胞减少等,具体ADR 发生率高低报道各异。诱发ADR 的因素比较复杂,大体可分为药品方面和患者方面。抗结核药品ADR 发生率高、种类多,轻则给患者带来痛苦,重则可能危及生命［4］。本文通过对本院2010 年1 月～2018 年12 月的抗结核ADR 报告进行总结和分析,旨在了解抗结核ADR 的临床表现,为临床安全合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集本院2010 年1 月～2018 年12 月上报的789 例抗结核ADR 报告,根据国家食品药品监督管理总局《药品不良反应报告和监测管理办法》第4 章“药品不良反应病历的分析与评价”进行评价上报广东省ADR 监测平台。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①初治、复治结核患者；②所有患者均结合一般情况和抗结核治疗史接受个体化治疗。③患者在抗结核治疗期间发生ADR。排除标准：患者合并精神疾病；合并晚期恶性疾病；临床资料不完全。

1.3 方法 每份报告均由医师及临床药师根据患者病情、用药过程及辅助检查结果来判断ADR 的发生情况。观察并分析各种ADR 分布情况、发生时间、临床表现及影响因素。影响因素包括患者方面和药品方面。ADR 类型、ADR 累及器官、临床表现、药品分布及用法用量,ADR 发生后处理情况、对原患疾病的影响及患者转归情况。ADR 类型及关联性评价按国家食品药品监督管理局ADR 监测中心指定的原则和标准进行。

2 结果

2.1 ADR 基本情况 789 例抗结核ADR 报告依据纳入标准筛选出766 份ADR 报告。根据Karch 和Lasagha的评定方法结合国家药品不良反应中心所用的方法,采用5 级标准［5］判断,肯定9 例,很可能369 例,可能388 例,可疑0 例,不可能0 例。按严重程度分为：一般605 例,严重106 例,新的一般43 例,新的严重12 例。

2.2 患者一般情况 766 例ADR 患者中男493 例(64.36%),女273 例(35.64%),性别比为1.8∶1；年龄16～95 岁,平均年龄(59±16)岁；男性平均体重(59±7)kg,女性平均体重(48±8)kg。60～69 岁患者的占比最高,为21.15%(162/766),其次为70～79 岁(137 例,17.89%)。2 d～1 周内发生ADR 的患者占比最多,为47.52%,其次为8 d～2 周内(252 例,32.90%)。

2.3 ADR 累及器官、临床表现、药品分布及用法用量 766 例患者发生ADR 1542 例次,ADR 涉及最多的器官为肝胆系统(699 例次)、消化系统(319 例次)、泌尿系统(171 例次),ADR 涉及最多的药品依次为吡嗪酰胺片(430 例次)、异烟肼片(301 例次)、乙胺丁醇片(283 例次)、注射用利福平(188 例次)。见表1。ADR涉及给药途径,口服1321 例次(85.67%),静脉滴注199 例次(12.91%),肌内注射16 例次(1.04%),雾化吸入6 例次(0.39%)。ADR 类型及临床表现见表2。15 种药品的用法用量见表3。

表1 15 种药品的ADR 分布情况(例次)

表2 766 患者的ADR 类型及临床表现［n(%)］

表3 15 种药品的用法用量

2.4 ADR 发生后处理情况、对原患疾病的影响及患者转归情况 ADR 发生后538 例(70.23%)停药处理,228 例(29.77%)未停药,停药处理后在报告上报前重新用药的有64 例。治愈274 例,好转489 例,未好转3 例；发生1 例死亡,病程延长418 例,不明显347 例。

3 讨论

3.1 患者的性别与年龄特点 男性结核患病率高于女性,且随着年龄增加逐步增高［6］。本研究男性中ADR发生率高于女性,这与男性结核患病率高于女性有关。老年患者发生ADR 比例增大,其中发生ADR 患者中≥60 岁的占比为47.13%。主要原因是老年患者身体的各项机能下降,调节能力下降,容易出现药物积蓄的问题［7］。再加上服用的药物多、疗程长,使老年患者更容易出现不良反应,加重身体器官的损害。

3.2 各种ADR 特点及处理 本研究显示,ADR 涉及药品种类多,累及系统与表现形式多。吡嗪酰胺、异烟肼、利福平、乙胺丁醇为一线抗结核治疗药物,使用频率高,以至于ADR 发生率远高于其他药品。ADR以累及肝胆系统、消化系统、泌尿系统、皮肤及血液系统等为主,但不能忽视其他发生率低的ADR。

3.2.1 肝胆系统 主要表现为转氨酶升高、胆红素上升等。在抗结核治疗期间,肝脏是主要的代谢器官,因抗结核治疗多为多种药品联合治疗,增加肝胆系统损害发生率,本调查中涉及的15 种药品,除了硫酸链霉素说明书中未提及肝胆系统损害。酒精能诱导与药物代谢有关的微粒体酶 P-450,增加毒性中间代谢产物的形成。有饮酒史的结核患者在治疗过程中,多嘱其戒酒,以减少不良反应的发生。保肝药物不但具有良好的抗炎、解毒、肝细胞膜修复、自由基清除、抗氧化等作用,且还可增强机体的抗感染能力。在结核病的治疗中预防性的给予保肝药物是可行的,无论是在降低肝损伤方面,还是延迟肝损伤发生的时间都具有积极的意义［8］。因此,抗结核治疗前及治疗期间应定期监测肝功能,早发现、早治疗及预防性给与保肝药物可减少或减轻抗结核治疗中肝损伤的程度。

3.2.2 消化系统 表现为纳差、恶心、呕吐、上腹痛、胃脘部不适、回肠溃疡、腹泻、流涎。口服治疗结核药品多为空腹给药,容易刺激患者的胃肠道黏膜出现一系列的消化道不良反应,但可能是肝炎的前驱表现,建议出现胃肠反应时监测肝功能。

3.2.3 泌尿系统 表现为尿酸升高、尿素氮升高、肌酐清除率下降、关节疼痛。链霉素、阿米卡星、乙胺丁醇、对氨基水杨酸等主要由肾排泄,肾功能减损者和糖尿病患者应慎用,否则易发生药品蓄积中毒。抗结核治疗同时加用别嘌醇和/或碳酸氢钠、低嘌呤、偏碱性饮食,可有效防止化疗过程中高尿酸血症的发生,而使结核病患者能够得到规律、有效的治疗。

3.2.4 其他系统 皮肤、血液系统、神经系统表现为皮疹、瘙痒、荨麻疹、轻度浮肿、局部可见脱屑、肿胀、红斑、血小板下降、白细胞下降、粒细胞下降、听力下降、视物模糊、头晕、耳鸣、嗜睡、无力、舌头、唇部肿胀、麻木、周围神经炎、精神障碍、幻觉等。使用抗过敏药物、升白细胞、血小板、维生素等药物对症治疗多可治愈或缓解不良反应症状。

3.3 给药方式、剂量与ADR 发生特点 口服给药是临床上应用最广泛、最方便、经济及患者依从性高的给药途径。抗结核药物多为浓度依赖性药物,故多采用1 次/d 空腹顿服。本调查中口服给药ADR 发生率为85.67%,远高于其他给药途径。本调查中抗结核药物用法用量不一,药品剂量过大易造成药物蓄积,增加ADR 发生率。大多数ADR 发生在用药2 周内,但长期用药过程中仍不能忽视ADR 的发生。对轻度反应的患者给予安慰,减少因不良反应而自行停药的情况,提高患者依从性,降低初次治疗患者转变为复治患者的可能,也避免产生结核耐药菌株的出现。

3.4 ADR 发生后处理方式、对原患疾病的影响及患者转归情况 本调查中538 例(70.23%)患者需要停药处理,因抗结核治疗需全程给药,患者停药处理待症状好转后仍需重新给药,在确定是某种单一药品导致的ADR,可以选择换其他药品,如确需使用,应做好预防措施。不确定某种药品导致的ADR 应逐个药品加入治疗。本研究结果显示：治愈274 例,好转489 例,未好转3 例。1 例死亡病例,病程延长418 例,不明显347 例。死亡病例为患者使用利福平后严重血小板减少和脑出血而死亡。

本调查766 份ADR 中,其中20 例合并糖尿病,8 例合并艾滋病,31 例合并肝胆系统疾病,11 例合并泌尿系统疾病,3 例合并消化道疾病,87 例曾经发生过不良反应。因此,应将合并其他脏器疾病及既往发生过ADR 这类人群将作为本院临床药师日后抗结核ADR 监测重点。治疗前了解患者肝、肾疾病史及药物过敏史,谨慎用药,向患者详细讲解药物的服用方法及可能出现的不良反应,发现不适后及时向医生报告；同时,也要根据患者体质情况及耐受性个体化给药,不同患者确定不同的服药剂量及服用方式。

抗结核药物的不良反应是影响抗结核治疗顺利完成的关键因素。深入研究分析本院抗结核ADR 特点和影响因素,为预防和早期发现ADR 提供参考依据,减少抗结核ADR 发生率和耐药结核率,增加结核病的治愈率,具有重要的公共卫生意义和社会价值。