程序性死亡受体1抑制剂相关甲状腺功能异常的影响因素分析

侯静文，马晓君

(郑州大学第一附属医院内分泌科，河南 郑州 450052)

免疫检查点抑制剂是目前最受瞩目的肿瘤治疗药物之一，临床应用越来越广泛。免疫检查点抑制剂在重新激活机体抗肿瘤免疫应答从而杀伤肿瘤细胞的同时，也可能会造成免疫相关不良反应，其中自身免疫性甲状腺功能异常最常见[1]。免疫检查点抑制剂中最易引起甲状腺功能异常的是程序性死亡受体1抑制剂(programmed death-1，PD-1)，目前美国FDA批准用于临床的PD-1抑制剂帕博丽珠单抗和尼罗单抗，在治疗非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、胃肠道恶性肿瘤上效果显著[2-3]。PD-1抑制剂引起的甲状腺相关不良反应中，甲亢、甲减和自身免疫甲状腺炎均有报道，其中甲减是最常见的[4]。一项Meta分析研究显示，PD-1抑制剂相关甲减总体发生率为7%，免疫联合治疗较单药治疗甲减发生率明显升高。甲亢发生率(2.8%～3.7%)明显低于甲减，且多为甲减前的一过性变化[5-6]。目前我国的相关临床研究较少，本研究旨在探讨PD-1抑制剂治疗晚期实体瘤过程中甲状腺功能异常的发生情况及其影响因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象收集2019年9月至2020年9月郑州大学第一附属医院应用PD-1抑制剂治疗的实体肿瘤患者127例，在基线水平及每周期用药前，采集外周血检测甲状腺相关激素游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)及促甲状腺素(TSH)，直至患者因病情进展、死亡等其他原因出组。入组标准：1)经病理明确诊断实体瘤，且均经专业肿瘤科医生评估并同意接受PD-1抑制剂治疗；2)接受程PD-1抑制剂治疗前FT3、FT4、TSH均在正常范围；3)入组前无其他免疫检查点抑制剂预处理史，如细胞毒T淋巴细胞相关抗原4；4)均签署知情同意书。排除标准：1)入组前已有甲状腺相关疾病；2)病情变化需暂停程序性死亡受体1抑制剂;3)非实体肿瘤。

1.2 PD-1抑制剂治疗方案所有入选患者均接受PD-1抑制剂静脉注射,在基线和治疗期间进行甲状腺功能筛查，包括TSH、FT4和FT3的筛查。从我院病历系统中检索患者的特征，如性别、年龄、病程、实体肿瘤类型、甲状腺彩超、糖尿病史、程序性死亡受体1抑制剂类型，基线TSH水平、用药前手术史、化疗史、放疗史、肿瘤转移史、用药剂量等。

1.3 评判标准1)甲状腺功能正常：试验用药过程中，TSH和FT4水平正常或发生短暂变化(时间短于连续2个试验用药周期)；2)甲状腺功能异常：至少连续2个试验用药周期FT4和TSH水平异常。

1.4 甲状腺功能异常4种临床类型定义1)亚甲亢：TSH降低伴FT4与FT3正常；2)甲亢：TSH降低伴FT4和FT3升高；3)亚甲减：TSH升高伴FT3、FT4正常；4)甲减；TSH升高伴FT3、FT4降低。实验室参考值:FT3 3.28～6.47 pmol/L、FT4 7.9～18.4 pmol/L、TSH 0.56～5.91 mIU/L。

2 结果

2.1 基线资料入组患者127例，年龄范围33～81岁，中位年龄61岁，男93例，女34例，其中肺癌66例、黑色素瘤15例、其他肿瘤46例。注射常用的PD-1抑制剂(卡瑞利珠单抗、信迪利单抗)共91例，注射不常用的PD-1抑制剂(替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、帕博利珠单抗)共36例。

2.2 甲状腺功能异常发病情况及临床转归127例患者中，47例(37.01%)发展为甲状腺功能异常，甲状腺功能异常出现用药周期数1～17，平均3.6。在PD-1抑制剂治疗后3、6和12个周期的累积发病率分别为24.41%(31/127)、31.50%(40/127)、33.07%(42/127)。截止到观察日期，甲亢和亚甲亢进患者中有3例恢复正常，有1例服用药物治疗；甲减和亚甲减患者有5例恢复正常，有2例服用药物治疗；所有患者均未因甲状腺不良反应停止PD-1抑制剂治疗。见表1。

表1 PD-1抑制剂治疗后发生甲状腺功能异常的临床特点 n(%)

2.3 2组患者临床病理特征比较甲状腺功能正常组与甲状腺功能异常组患者病程、甲状腺彩超示无结节比较差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表2。

表2 2组患者临床病理特征比较 n(%)

2.4 甲状腺功能异常危险因素的多因素分析结果将年龄、性别、病程、实体肿瘤类型、糖尿病史、药物类型、用药剂量、手术史、化疗史、放疗史、转移史、基线TSH水平因素进行单因素线性回归分析，剔除年龄、糖尿病史混杂因素，其余因素纳入二元Logistic回归分析。结果显示：病程(≥1 a)、甲状腺彩超示无结节、性别(女性)是甲状腺功能异常发生的独立风险因素，病程≥1 a、甲状腺彩超示无结节、女性者更容易发生甲状腺功能异常。见表3。

表3 甲状腺功能异常危险因素的多因素分析结果

3 讨论

甲状腺功能异常是PD-1抑制剂治疗中常见的免疫不良反应，其确切的机制尚不清楚，最近在正常甲状腺的mRNA和蛋白质水平上都检测到PD-1配体。这表明表达PD-1抑制剂的淋巴细胞和表达PD-1配体的甲状腺细胞之间的相互作用使得甲状腺可以逃避自身免疫的攻击。由PD-1抑制剂及其配体引起的这种相互作用的破坏，可能会导致甲状腺中自身反应性T和B淋巴细胞的浸润，最终导致甲状腺炎[7]。一项荟萃分析表明，接受PD-1抑制剂药物治疗的患者甲状腺功能异常的发生率较高[5]。如果不及时发现，甲状腺功能异常可能危及生命。使用免疫检查点抑制剂方案后发生此类不良事件的发生率和风险尚不清楚，目前，国内外对甲状腺功能异常发生率报道存在明显差异。因此，研究我国人群PD-1抑制剂相关甲状腺功能异常临床特点具有重要意义。

本研究以2019年9月至2020年9月我院收治的127例实体肿瘤患者为研究对象，经以PD-1抑制剂为基础免疫治疗后，47例(37.01%)发展为甲状腺功能异常，与Morganstein等[8]39%的报道相似，高于Scott等[9]9%的报道。根据PD-1抑制剂治疗中甲状腺改变的类型，观察到不同的情况：最常见的改变是甲减(包括亚甲减)，但也有甲亢(包括亚甲亢)。在其他研究中也观察到了类似的模式，并进行了广泛的综述[10-11]。诱发甲状腺功能异常患者中，24.41%为用药后3个周期内诱发，31.50%为6个周期内诱发，33.07%为12个周期内诱发，出现甲状腺功能异常的中位时间为62 d。在观察时间内，少部分患者需要接受甲状腺相关药物治疗，无因甲状腺不良反应需停止PD-1抑制剂治疗的患者。我们的结果与迄今为止发表的涉及最大患者系列的研究结果一致。后者的研究结果表明，从第1剂尼罗单抗或帕博丽珠单抗开始，甲状腺功能改变的中位时间约为60 d[8, 10]。因此，建议在PD-1抑制剂治疗的前几个月，发生内分泌毒性的风险较高，应常规进行甲状腺功能监测，并以较高的频率进行监测。

对诱发甲状腺功能异常风险因素分析，甲状腺功能异常组与甲状腺功能正常组治疗前药物类型、用药剂量、用药前放化疗史、转移史、实体肿瘤类型、TSH水平差异无统计学意义。Rena等[12]研究发现，基线TSH升高>2.19 mIU/L的患者发生甲状腺功能异常的发病率较高。Haruhiko等[13]的研究则认为用药剂量可能是甲状腺功能的危险因素。有研究[14]表明，男性相比于女性较少表现出与免疫抑制剂相关的内分泌疾病，特别是甲状腺功能异常，本研究发现女性是甲状腺功能异常的危险因素，与上诉结果一致。雌激素和雄激素与免疫细胞上的特定受体结合后，可以从表型和作用2个方面影响免疫系统[15-16]，这使得免疫反应的差异在性别上得到了体现。雌激素可能增强了免疫细胞的活性，相反黄体酮和雄激素则对免疫细胞产生了抑制作用[15]。此外，本研究结果还显示，实体肿瘤的类型不是发生甲状腺功能异常的独立危险因素，与Osorio等[17]的研究一致，接受PD-1抑制剂治疗的患者甲减的发生率在不同疾病之间是一致的。甲状腺功能异常组与甲状腺功能正常组甲状腺彩超示有无结节具有明显差异，甲状腺功能异常组无结节发病率明显高于甲状腺功能正常组。目前暂无使用PD-1抑制剂时，甲状腺结节影响甲功的报道。多因素分析表明，病程(≥1 a)、甲状腺彩超示无结节、性别(女性)是甲状腺功能异常发生的独立风险因素，女性、病程(≥1 a)、甲状腺彩超示无结节更容易发生甲状腺功能异常。

综上所述，PD-1抑制剂所致甲状腺功能异常在早期发病较多，但症状较轻。因此，建议在PD-1抑制剂治疗前和治疗期间密切评估甲状腺功能，以便相关患者的护理和优化抗肿瘤免疫治疗的应用。另外，本研究存在一定的局限性。首先，这是一项单中心回顾性研究，因此，分析的性质和对甲状腺功能和肿瘤反应的有限综合评估可能不足以进行准确诊断。此外，每种晚期恶性肿瘤患者样本量都相对较小。其次，甲状腺过氧化物酶抗体没有常规测定，在这种情况下，是否甲状腺过氧化物酶抗体阳性的患者更容易出现甲状腺功能异常，还需要进一步的研究。