20～40岁四肢骨肉瘤患者预后分析

蔡 猛，流小舟，樊根涛，朱 岩，周光新

0 引 言

骨肉瘤是一种间质来源的骨原发性的恶性肿瘤，常好发于10～20岁的青少年人群，其次则多见于60岁以上的老年患者；而20～40岁的骨肉瘤患者则相对较少[1-2]。骨肉瘤多见于长骨干骺端，如股骨远端、胫骨近端、肱骨等[3]。手术和化疗是骨肉瘤的标准治疗方案[4]。随着对骨肉瘤研究的不断深入，其治疗相关研究获得了显著的进展[5-6]。骨肉瘤患者5年的总体生存率也由20%提升至70%[7-8]。以往关于骨肉瘤的临床研究多针对于10～20岁的青少年和60岁以上的老年患者。本研究通过对收治45例20～40岁骨肉瘤患者进行分析，探讨患者各临床因素对其预后的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性分析2001年7月1日—2015年12月31日期间我科就诊的45例20～40岁四肢骨肉瘤患者临床资料。纳入标准：①骨肉瘤发生于四肢；②随访数据完善。排除标准：①随访时间<6个月；②由于骨肉瘤以外因素导致的死亡患者。其中，男29例、女16例，30岁以下患者31例，30岁以上患者14例。29例发生于股骨，其次为胫骨9例和肱骨各5例，腓骨、桡骨各1例。根据Enneking外科分期，Ⅱ期患者42例，Ⅲ期患者3例。45例患者均接受手术治疗。3例患者首次即行截肢；42例行保肢。5例患者出现术后感染。术前化疗患者28例，术后化疗患者40例。复发患者18例，转移患者25例。

1.2随访患者出院后每3个月进行门诊复查和电话随访以了解患者预后情况。记录患者出院后的诊疗情况，如有无复发、术后感染等。

2 结 果

2.1 随访及生存情况本次研究中45例患者均具有完善的随访资料。随访结束时间为2020年12月31日。随访时间9～234个月，中位随访时间为88个月。45例患者的中位生存时间为119个月，5年生存率为64.4%。至随访结束，21例(46.7%)患者存活。

2.2骨肉瘤患者预后单因素分析单因素分析显示，不同Enneking外科分期以及术后化疗、感染、复发、转移情况患者生存时间差异有统计学意义(P<0.05)。见图1，表1。

表1 20～40岁四肢骨肉瘤患者预后的单因素分析(n=45)Table 1 univariate analysis of prognosis in patients with limb osteosarcoma between 20 and 40 years old

图1 Enneking外科分期、术后化疗、术后感染、复发、转移对患者生存时间的影响Figure 1 Effect of enneking surgical stage, postoperative chemotherapy, postoperative infection, recurrence and metastasis on survival time of patients

2.3骨肉瘤患者预后多因素分析Cox分析结果显示，Enneking分期、术后化疗、转移是影响患者预后生存的独立预后因素(P<0.05)，见表2。

表2 20～40岁四肢骨肉瘤患者预后的多因素分析Table 2 Multivariate analysis of prognosis in patients with osteosarcoma of extremities aged 20-40 years

3 讨 论

骨肉瘤是原发骨肿瘤中发病率最高的恶性肿瘤之一，每年每百万人中约4例新发患者[9-10]。虽然骨肉瘤的总体发病率较低；但其在儿童和青少年中的高发病率、高复发率和远处转移的可能性使其成为一项严重的临床问题[11]。儿童和青少年骨肉瘤患者目前的5年生存率为65%～70%[12-13]；而老年患者的5年生存率则相对较低，仅为25%[14]。本研究中，20～40岁骨肉瘤患者的5年生存率为64.4%，与儿童和青少年的5年生存率较为接近。

在大部分国家，骨肉瘤往往更多见于男性患者。既往研究发现，0～24岁患者的男女比为1.43∶1；而25～59岁年龄组的男女比例为1.28∶1[15]。本研究发现20～40岁患者中男女比例更高，约为1.81∶1，且女性患者的生存时间略高于男性患者。

手术充分切除肿瘤是骨肉瘤的重要治疗手段。骨肉瘤的手术主要分为保肢术和截肢术[16]。手术方式的选择往往取决于肿瘤的部位、大小、有无复发和转移等因素。但手术方式的选择均基于Enneking分期。该分期也表明了肿瘤进展的程度。本研究中，相比于Ⅲ期患者，Ⅱ患者具有更长的生存时间；且Enneking分期是骨肉瘤的独立预后因素。在过去的几十年里，化疗方案、外科技术等进步使得保肢手术成为四肢骨肉瘤的首选外科治疗方法。尽管相比于保肢患者，截肢患者的复发率较低，但由于截肢往往会给患者带来长期的严重影响，保肢手术更容易被患者和医师所接受。目前80%～95%的骨肉瘤患者接受保肢手术[17]。Rougraff等[18]的研究表明，保肢、截肢手术为患者带来相近的总体生存率。 本研究中仅3例患者在首次手术时即采取截肢手术；而42例患者行保肢术。在患者的生存时间上未见显著差异。因此，在不影响患者总体存活率和局部复发率的前提下，应优先采取保肢手术以尽可能地发挥肢体功能，维持患者的生存质量。

在手术切除肿瘤的基础上联合辅助化疗是目前的主流方案[19]。化疗在骨肉瘤的治疗中起着极其重要的作用。目前临床常用的化疗药物主要为表柔比星、甲氨蝶呤、顺铂等[20-21]。这些化疗药物对不同年龄段骨肉瘤患者的治疗效果也是近年来人们所关注的焦点。以往的研究显示化疗对儿童和青少年有着显著的疗效，可显著延长患者的生存时间。但其对40岁以上的中老年患者和20～40岁患者的疗效则尚未有定论。在Pan等[22]的一项纳入1139例老年骨肉瘤患者的多中心回顾性分析中，化疗是其独立预后因素，且显著增加了患者的生存时间。但在Wang等[23]研究中，化疗对于原发性老年骨肉瘤患者则无显著疗效。目前化疗对20～40岁人群疗效的研究则较为少见。本研究分别比较了术前化疗和术后化疗对患者生存时间的影响。虽然差异无统计学意义，但术前化疗组患者的生存时间远高于未进行术前化疗组的患者。而术后化疗则显著延长了患者的生存时间，且是20～40岁骨肉瘤患者的独立预后因素。结合以往的研究，在手术切除肿瘤的基础上进行辅助化疗对20～40岁骨肉瘤患者是极其有效的治疗方案。

术后感染是骨肉瘤患者术后康复期间的一个严峻的挑战。术后感染往往会导致脓肿的形成、伤口修复的延缓，乃至截肢等不良后果，极大的威胁了患者的生命健康[24]。但与此同时，也有研究显示保肢手术的术后深度感染会增强患者的免疫力、减少肿瘤的转移，进而延长患者的生存时间[25]。目前术后感染对骨肉瘤患者生存期的影响尚无定论。本组患者中，5例出现术后感染。相比于非感染组，感染组患者的中位生存时间更短，仅为29个月。术后感染可能与患者的生存时间相关，但这一相关性在随后的多因素分析中未能体现，故认为术后感染是影响骨肉瘤的一个潜在不良预后因素。这一结论与以往观点不同，可能的原因在于以往研究更多地关注于保肢术后尤其是假体置换术后的深度感染；而本研究中同时纳入了截肢患者。此外，有患者感染前即存在复发或转移。当然，本次研究纳入样本量太少和局限于20～40岁人群也是可能的原因之一。在讨论术后感染对于骨肉瘤生存期的影响尚需纳入更加广泛的年龄段和采取不同手术方式的人群进行后续的分析。无论如何，诊疗过程中应当做好感染的防控，减少患者术后感染的风险。

转移是影响患者生存最重要的预后因素之一。骨肉瘤主要通过血运进行转移，常见转移部位包括肺、骨骼和肝，其中以肺转移最为常见，约占80%[26]。相比于非转移患者，转移患者的预后普遍较差,其5年生存率不超过20%[27-29]。Evenhuis等[30]一项纳入了0～16岁、16～40岁和40岁以上3个不同年龄阶段患者的研究显示，远处的转移是患者独立的预后因素。本次研究中转移组患者的中位生存时间远低于非转移组患者，仅为38个月，转移是其独立预后因素。Han等[31]对国内7家肿瘤中心16年内共计336例肢体骨肉瘤患者进行数据分析，结果显示局部复发和远处转移是患者主要死亡原因，也是肢体骨肉瘤患者的独立预后因素。本研究中转移患者、复发患者的中位生存时间分别为38个月和28个月，同样表明转移和复发往往会导致患者病情迅速进展、生存期缩短。此外，本研究同样发现局部复发对患者中位生存时间的不良影响，但未能证实其为患者的独立预后因素。这一结果的差异可能是由于本次纳入病例来源单一、病例数过少造成。这也是本次研究的不足之处，后续尚需收集多中心临床数据进行分析。

综上所述，术后感染、复发与患者的生存时间相关。而Enneking分期、术后化疗、转移则是其独立预后因素。术后化疗对10～20岁的青少年和20～40岁的患者都有着显著地疗效。这一结论提示我们，对于20～40岁的四肢骨肉瘤患者，临床治疗应在遵循Enneking分期的基础上，对患者进行手术充分切除肿瘤，同时进行术后辅助化疗，以达到延长生存时间，改善预后的目的。