5α-还原酶2缺乏症合并单纯性小阴茎的诊治进展

王军 张亚伟 李爽

小阴茎指外观正常但阴茎牵伸长度(streched penile length，SPL)小于相同年龄或相同性发育正常状态人群阴茎长度平均值2.5个标准差以上者(表1)[1]。本文所述单纯性小阴茎是指患儿外生殖器外观表现为男性，Prader分级为5级，无尿道下裂、尿道上裂、隐匿性阴茎等表现。小阴茎的病因有多种，5α-还原酶2缺乏是其中之一。5α-还原酶2缺乏症由 SRD5A2 基因的失活突变引起，是一种常染色体隐性遗传的先天性代谢性缺陷病。5α-还原酶2缺乏症合并单纯性小阴茎易漏诊或误诊，了解其特点是诊治此类疾病的关键。

表1 阴茎牵拉长度在不同年龄人群分布

一、基因学特点

5α-还原酶2缺乏症是由编码5α-还原酶2的SRD5A2基因变异所致，SRD5A2基因位于2p23，由5个外显子和4个内含子组成，编码254个氨基酸[2]。5个外显子均会出现突变，Maimoun等[3]报道的主要突变位点位于 1号(35.8 %)和 4号(21.7 %)外显子，亚洲的报道突变位点多位于1号和5号外显子[4-5]。SRD5A2基因变异突变有错义突变、无义突变、剪切异常和基因缺失等，最常见的是错义突变[6-7]。大多数病人为纯合子突变,少数为复合性杂合子突变。该基因在不同种族中有相对特定的突变。墨西哥人和埃及人的p.P212R和p.G34 R变异[8-10]；亚洲人中p.Q6*和p.R227Q变异以及地中海人的p.R171S和巴西及葡萄牙人种中的p.Q126R变异[11-13]；p.R246W在多米尼加共和国及巴西白人中变异常见[14-15]。在多米尼加共和国、新几内亚、土耳其等国家，SRD5A2纯合变异的比例要大于复合杂合变异[16]。宋艳宁等[2]和Wen等[17]研究表明，p.R227Q突变是中国5α-还原酶2缺陷症患儿sRD5A2基因的热点突变类型[2,17]。

二、发病机制

正常男性内外生殖器的形成依赖于睾酮(T)和双氢睾酮(DHT)。睾丸间质细胞产生的睾酮被5α-还原酶2(SRD5A2) 转化为双氢睾酮(DHT),并加速内生殖器的形成。DHT则决定了男性外生殖器的分化，在DHT的作用下,胚胎12～14周时,生殖结节发育为阴茎,阴唇-阴囊褶皱融合发育为阴囊[18]。SRD5A2 基因突变可以导致SRD5A2三种结果，即酶无活性；酶不稳定,迅速被代谢；酶活性降低和降解加速兼有，从而影响T转化为DHT。SRD5A2基因突变在多数情况下酶活性残存不超过0.4%,少数病人酶活性可保存3%～15%[19]。DHT含量的异常导致阴茎发育的异常，从而产生小阴茎。青春期后血浆中DHT水平不能随T水平的增高而成比例增高导致阴茎的进一步发育和成熟异常。

三、临床表现

5α-还原酶2缺乏症的表型谱较为广泛，病人外生殖器外观可为完全女性化，也可表现为不同程度的男性化不全。对于性别发育异常的病人，多数表面看来性别似乎清楚，外生殖器模糊不清的患儿仅占4%～7%[19]。Wen等[17]对41例5α-还原酶2缺陷症患儿的临床特点分析发现，26例患儿表现为单纯性阴茎短小，阴茎发育差或阴囊发育不良；另外15例患儿表现为不同程度的尿道下裂，并同时合并有小阴茎，阴茎发育不良的表现。Maimoun等[3]通过对55例5α-还原酶2缺乏症的病人研究发现,单纯小阴茎较少见，发病率仅为3.6%，但小阴茎合并不同程度的尿道下裂却占32.7%。Avendao等[20]对256例5α-还原酶2缺乏症病人的研究发现,66.10% (169/256)病人有阴蒂肥大或小阴茎畸形。由此可见，对于5α-还原酶2缺乏症中性别相对清楚的患儿，合并小阴茎的比例相对较高。

Prader分级标准是根据外阴男性化程度及阴道与尿道汇合点的高度而制定的疾病严重度评价方法。单纯性小阴茎病人外生殖器接近正常男性外观解剖，为Prader 5级[21]。青春期时,患儿出现变声,肌肉容量增加,但阴毛、腋毛和胡须生长或稀少,无痤疮,无颞额角发际退缩，乳房发育者少见[22]。病人腰椎和股骨颈的骨密度值并未见降低,病人身高多未见严重受累[23]。

四、生育障碍

有学者认为,5α-还原酶2缺乏症男性的睾丸存在正常数量的生殖细胞,但在活检中发现初级精母细胞缺乏,这表明DHT 在精母细胞的生长和分化中起作用[24]。还有人提出,5α-还原酶 2 缺乏症的男性不育可能是 Sertoli 细胞在青春期不能达到正常的功能状态的结果[25]。目前研究认为，T在精子的形成中起到了主要作用，而DHT在调节精液量和黏度方面更为重要[26-27]。青春期后，由于体内双氢睾酮水平低下导致前列腺和精囊发育不良及功能低下，前列腺发育不良可引起精子的液化异常，再者发育不良的精囊可导致精子的运动和运输功能的异常,从而导致少精[19]。再者阴茎短小影响正常的性生活也无法正常受孕。

五、诊断与鉴别

1.一般信息的判定：对于疑似小阴茎的患儿应注意记录以下信息：患儿身高、体重、年龄、骨龄、家族史、生长发育史和患儿智力水平以及患儿的第二性征：胡须、腋毛、阴毛、喉结的发育及乳房的发育。

2.单纯性小阴茎的判断：单纯性小阴茎的判断分两步，外生殖器视诊和触诊。外生殖器体检前需根据Prader分级判断，检查患儿的外生殖器是否接近正常男性外观解剖，即是否为Prader 5级。生殖器体检包括阴茎体的触诊、睾丸的检查、阴茎长度的准确测量等。阴茎体的触诊，需排除尿道上裂、尿道下裂和隐匿性阴茎等情况，睾丸的体检需排查隐睾、睾丸下降不全、睾丸发育不全等情况，而阴茎长度的测量对诊断小阴茎有决定性的作用，正确地测量阴茎长度，掌握阴茎长度人口标准知识才能减少漏诊和误诊的发生，外观正常但阴茎伸展长度小于相同年龄或相同性发育正常状态人群阴茎长度平均值2.5个标准差以上者，才能确诊为单纯性小阴茎。目前测量阴茎的方法有多种，包括阴茎牵伸长度、Ozbey的改良方法、阴茎超声宽景成像测量等。

3.阴茎的测量：目前被许多研究者公认的SPL的测量方法是由1942年Schonfeld等[1]提出。室温下，阴茎处于静息状态，被检查者平卧于检查台，以拇指和食指提起阴茎头并逐渐施加牵引力使阴茎充分伸长至最长，再以直尺沿阴茎背部抵至耻骨联合前的阴茎根部，尽量推开耻骨联合前脂肪垫及周围组织，以手触摸感觉阴茎头终点，读出阴茎头处读数，精确至0．1 cm。Ozbey 等[28]对测量牵伸长度的方法进行了改良。取一10 ml 注射器，截去针头端，把推药活塞从截去端置入，阴茎从带凸缘一端伸入注射器，注射器两侧凸缘用力按压耻骨上脂肪垫以紧贴耻骨，活塞一边回抽使阴茎伸直。在阴茎被回抽伸直最佳状态时，读出注射器刻度即为阴茎长度。该方法比起Schonfeld等[1]的阴茎牵伸长度测量，在耻骨前脂肪垫较厚的病人和包茎病人中更有优势，能减少不同研究者测量所产生的误差。郭丽丽等[29]提出阴茎超声宽景成像测量。阴茎处于静息状态，被检查者平卧于检查台，阴茎水平架于两侧阴囊中间。采用超声机宽景成像模式可得到阴茎矢状面下全景超声成像。量取从阴茎头到耻骨联合骨化中心的距离即为超声下阴茎头到耻骨长度。该方法对阴茎较长的患儿，须由测量医生手持探头沿阴茎长轴缓慢平行匀速扫描阴茎而可能造成误差。此方法在小阴茎的测量上需进一步研究。

4.影像学检查：超声、CT、MR可了解睾丸的位置、发育情况，排除腹腔内是否存在苗勒管结构，对该病的鉴别有一定的帮助。青春期以后可查前列腺及精囊彩超，了解其发育情况。有学者研究发现，部分患儿的前列腺发育不良，精子体积小且黏度高[30]。

5.内分泌检测及基因分析：(1)染色体核型检查:46,XY核型。(2)SRD5A2基因分析:若结果提示该酶基因突变则对此病的诊断有重大意义。(3)激素水平测定:由于5α-还原酶2缺乏，可出现DHT水平降低，血清T水平正常或升高,T/DHT比值增高。LH水平正常或轻度升高,FSH半数病人升高[19]。(4)HCG激发试验：HCG激发试验后T/DHT水平大于35可提示该病[21]。而Maimoun等[3]的研究中约72%新生儿和婴儿HCG激发试验后T/DHT>10,建议该界值作为5α-还原酶2缺乏症的筛查；Walter等[31]将该临界值定为8.5。此外尿睾酮代谢物中5α-四氢皮质醇与四氢皮质醇的比值和生殖器皮肤成纤维细胞SRD5A2活性测定也有一定的诊断意义[19]。

6.鉴别诊断：体内DHT与靶细胞的受体结合，可促进阴茎发育。任何影响DHT或影响结合过程的因素都可导致小阴茎的发生。性激素受下丘脑和垂体激素调节，影响下丘脑-垂体-性腺轴任何一环节，均可影响体内DHT水平。而本病LH水平正常或轻度升高,FSH半数病人升高，属于高促性腺激素性性腺发育不良，主要与雄激素不敏感综合征相鉴别。雄激素不敏感综合征染色体也为46XY，分为完全型和不完全型。完全型表现为女性化生殖器，易鉴别；而不完全型可仅表现为小阴茎，需完善基因检测进行鉴别。

六、治疗

1.患儿的性别分配：诊断此类疾病是治疗的前提，该病的为46XY，若存在睾丸，体内无苗勒管结构，通过伦理原则后确定患儿男性性别身份决定了治疗的手段。目前5-α 还原酶2型缺陷症患儿的男性性别决定的趋势越来越明显,患儿以男性社会性别生存可获得更高的生活质量[32]。

2.小阴茎的治疗：小阴茎的治疗目标是尽可能达到与同龄人相当的阴茎长度，使阴茎头外露，能够站立位排尿，尽可能满足患儿的生理功能和心理需求。目前小阴茎的治疗方法主要有内分泌治疗和手术治疗两种方式。(1)内分泌治疗：目前针对5α-还原酶2缺乏症合并小阴茎的内分泌治疗药物为雄激素替代物睾酮和双氢睾酮凝胶。Cimador等[33]报道，长期使用T治疗，得到良好的阴茎生长率。Nerli等[34]报道，年龄<11岁男童口服T，阴茎从15.54 mm增长至37.18 mm。Xu等[35]以0.1～0.3 mg/kg DHT凝胶，每天分2次涂摸阴茎体，取得良好效果，并且无明显副作用。董治亚[36]在小阴茎患儿中使用DHT凝胶发现，其中合并5α-还原酶2缺乏症者，阴茎增长120%。但对于给药时间点上，仍存在着争议，以往的研究认为需早期给药，但有学者提出反对意见。Husmann等[37]认为在青春期启动时给药，早期给药并不能使患儿成年后阴茎长度达到正常水平。胡廷泽等[38]认为早期的使用T可抑制性腺对垂体的反馈，并且增加药物副作用的发生。Arisaka等[39]的研究表明，使用T和DHT可促进骨骺过早的愈合，故需慎用。因此内分泌药物治疗小阴茎仍需进一步研究。(2)手术治疗：手术治疗主要适用于药物治疗无效的患儿。主要手段为阴茎延长术，但目前仍不主张对婴幼儿病人采用。大多数学者认为，成人中阴茎静息长度<4 cm，勃起状态下阴茎<7 cm者可考虑阴茎延长[40]。国内王斐等[41]也认为，婴幼儿小阴茎手术只需进行阴茎矫治，目的是消除影响阴茎发育的不良因素，使阴茎头外露，解决患儿不能站立位排尿的问题，以及消除患儿在生长发育过程中出现的心理障碍。