蒽环类药物治疗乳腺癌心脏毒性的临床探讨

杨丽娟

山东省鄄城县人民医院肿瘤科，山东鄄城 274600

近年来乳腺癌发病率呈上升趋势,且有低龄化趋势，为女性常见及多发恶性肿瘤疾病[1]。蒽环类药物（ANT）对乳腺癌具高效作用，是最具活性的抗肿瘤药物之一，被广泛应用于临床，但临床使用后出现不同程度心肌损害,且具剂量-效应线性关系，对患者生活质量产生不良影响[2]。研究发现[3]：血浆缺血修饰白蛋白（IMA）水平的升高与心脏毒性具有一致性，与累积剂量呈正相关性[4]，因此，该研究选取该科自2014年1月—2019年9月接受正规化疗的60例乳腺癌患者为研究对象，通过对比ANT化疗后引起心肌损害相关指标敏感性，实施早期动态监测及干预，降低心脏毒性发生率，改善预后，提高患者生存质量。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取该科接受正规化疗的60例乳腺癌患者为研究对象，平均年龄（45±1.5）岁。所有入院患者均经伦理委员会批准，且家属签署知情同意书。纳入标准：①确诊的乳腺癌患者；②接受正规化疗；③无明显化疗禁忌证；④良好依从性，坚持随访。排除标准：①循环系统疾病、慢性呼吸系统及肝肾疾病患者；②ANT过敏者；③影响血浆IMA水平相关因素。

1.2 化疗方案

采用AC-T或EC-T方案，所用ANT及其之间的剂量转换，见表1。

表1 ANT之间的剂量转换

1.3 方法

将入选的60例患者，检测化疗前及化疗后48 h内血浆IMA含量，同步检测心肌酶谱（CK、CKMB）值。自动分析心电图及动态心电图。治疗前后指标进行自身配对研究。同时进行累积剂量分组对比研究，A、B、C 3组累积剂量分别为：＜400 mg/m2；500～700 mg/m2，＞700mg/m2。IMA检测结果85kU／L为阳性[5]。CK及CKMB正常参考值范围分别为25～175 U/L、0～25 U/L。

1.4 统计方法

采用SPSS 15.0统计学软件对数据进行分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，进行t检验，计数资料采用[n(%)]表示，进行χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 所有入选患者应用ANT化疗对指标影响

IMA水平较用药前明显升高差异有统计学意义（P＜0.05），而心肌酶差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 应用ANT前后患者血浆IMA、CK及CKMB比较（±s）

表2 应用ANT前后患者血浆IMA、CK及CKMB比较（±s）

时间 IMA(kU／L) CK(U/L) CKMB(U/L)化疗前化疗后t值P值78.03±65.3 126.5±139.8 3.886 0.032 45.3±29.8 49.8±35.8 1.764 0.085 15.9±8.9 17.9±11.8 1.798 0.068

2.2 ANT累积剂量对IMA、心肌酶及心电图的影响

累积剂量500～700 mg/m2及＞700 mg/m2时，IMA水平均较＜400 mg/m2组明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）； 累积剂量＞700 mg/m2时，CKMB水平开始升高，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3；心电图变化均较化疗前差异有统计学意义（P＜0.05），见表4；心电图变化与IMA、心肌酶变化相关性及相关系数，见表5。

表3 ANT累积剂量患者血浆IMA、CK及CKMB比较（±s）

表3 ANT累积剂量患者血浆IMA、CK及CKMB比较（±s）

注：与A组比较d t=5.362，P＜0.05；e t=3.628,P＜0.05；f t=2.369,P＜0.05

组别 IMA(kU／L) CK(U/L) CKMB(U/L)A（n=20）B（n=20）C（n=20）158.7±159.6(175.8±161.4)d(196.6±179.8)e 42.9±47.6 45.6±56.4 45.2±21.8 18.1±20.2 14.8±2.9(18.5±5.9)f

表4 化疗过程中心电图变化比较（n）

表5 化疗后心电图变化组与IMA、心肌酶变化关系（±s）

表5 化疗后心电图变化组与IMA、心肌酶变化关系（±s）

注： 与化疗前比较a t=6.652，P＜0.05，r=0.987；b t=3.321,P＜0.05，r=0.642；c t=2.012,P＜0.05，r=0.896

指标 化疗前组（n=60）化疗后心电图未变化组（n=20）化疗后心电图变化组（n=40）IMA(kU／L)CK(U/L)CKMB(U/L)78.03±65.3 45.3±29.8 15.9±8.9 145.71±36.6 49.6±32.6 18.2±10.1(189.6±167.8)a(46.7±22.6)b(20.8±5.6)c

3 讨论

蒽环类药物因对造血系统肿瘤及实体肿瘤均具高效作用，临床已广泛应用于急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌等恶性肿瘤，是最具活性的抗肿瘤药物之一。但因具剂量累积心脏毒性，限制了其应用。主要是与心肌的高亲和力，明显高于其他组织。目前机制尚不完全清楚，细胞膜破坏最终引起组织损伤，ANT应用后自由基和超氧化物的形成，脂质过氧化反应等引起上述损伤。血管内皮损伤及ATP合成障碍致心脏收缩舒张功能不全。细胞内游离Ca2+浓度改变导致各种心律失常；Ca2+-ATP酶的合成障碍导致心肌细胞死亡[3]。

临床中为预防ANT相关心脏毒性，通过检测乳腺癌患者ANT化疗前后血浆缺血修饰白蛋白(IMA)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CKMB)、心电图（ECG)等指标的变化，早期预测心肌损伤，早期预防，避免心力衰竭发生。

相关研究证实[5]，缺血修饰性白蛋白(IMA)在心肌缺血发作数分钟即可升高，是一种新型的急性心肌缺血标记物，可早期诊断急性心肌梗死，早期诊断和风险分层急性冠脉综合征(ACS)。缺血改变及氧化抗氧化平衡紊乱等都可导致IMA水平增加[6]。相关研究证实，应用ANT后血浆IMA较用药前升高（P＜0.05）。而心电图及心肌酶未见明显异常。该研究中，化疗后48 h监测结果显示：化疗后IMA水平由（78.03±65.3）kU／L升高至（126.5±139.8）kU／L（P＜0.05）；心肌酶较化疗前差异无统计学意义（P＞0.05），表明IMA在心肌损伤短暂出现即可升高。当累积剂量>500 mg/m2时，心脏毒性可增加到5.3%[7-10]，IMA水平明显升高；心电图出现短暂的非特异性改变，如ST-T改变，室上性及室性期前收缩等，该研究中，当累积剂量>500 mg/m2时，心电图ST-T段改变15例 （25%），窦性心动过速24例（40%），室性期前收缩6例 （10%），房性期前收缩15例 （25%），与累积剂量＜500 mg/m2相比差异有统计学意义（P＜0.05）。 当累积剂量>700 mg/m2时，心肌酶CKMB开始升高（P＜0.05）。通过表5数据证实，心电图变化组IMA及心肌酶较化疗前差异有统计学意义（P＜0.05）。因此，三者结合可早期发现心脏毒性事件，避免心力衰竭发生。

该研究提示在临床工作中，应用蒽环类药物化疗时，IMA可较早预测ANT引起的心脏毒性，且IMA为心肌损伤敏感指标[11]。与心电图、心肌酶谱三者结合更好预测ANT相关心脏毒性。早发现早干预，及时更换二线及三线ANT药物以提高化疗安全性，及时予以心肌保护剂如右丙亚胺等，减少自由基的产生及铁鳌和，必要时辅以其他对症支持治疗[12]。提高患者生存质量及生存率，防止不可逆性心脏毒性事件的发生。

综上所述，血清IMA水平增高是心肌损害的早期特异性指标，临床应用蒽环类药物化疗时，今后有可能作为一项非创伤性的特异性监测手段；IMA联合心肌酶及ECG有助于早期诊断蒽环类药物所致心肌毒性。因该研究样本及技术有限，有待进一步研究IMA与化疗敏感性的关系，以及IMA水平与心肌损害的关系等问题。今后临床工作中应深入研究此方面的问题，探讨其在治疗肿瘤中的意义，对临床治疗肿瘤提供更有价值的实验数据。