罗沙司他替代大剂量重组人红细胞生成素治疗维持性血液透析患者贫血的疗效

孙凌霜 薛瑾虹 魏 萌 史珂慧 刘 华 许 超 蒋红利

肾性贫血是慢性肾脏病5期患者最常见的并发症,全国血液透析(HD)登记系统数据显示,从2011年到2014年,血红蛋白(Hb)≥110 g/L的HD患者所占比例分别为26%,30%,32%和37%[1],目前常规使用重组人红细胞生成素(rHuEPO)及蔗糖铁静脉注射治疗肾性贫血,然而,研究表明使用大剂量rHuEPO会增加心血管事件和死亡的风险[2]。罗沙司他是一种口服低氧诱导型脯氨酰羟化酶抑制剂,可刺激红细胞生成并调节铁代谢。近期发表的多项临床研究发现口服罗沙司他的疗效不逊于rHuEPO[3-4],但仍需要更多临床数据,特别针对大剂量rHuEPO治疗效果不佳的HD患者尚未见研究报道。本研究为回顾性自身前后对照研究,观察罗沙司他替代大剂量rHuEPO,治疗Hb未达标的维持性血液透析(MHD)患者肾性贫血疗效。

对象和方法

研究对象收集2019年12月至2020年10月在西安交通大学第一附属医院血液净化科MHD患者458例。纳入标准:(1)年龄≥18岁;(2)MHD治疗3个月以上,至少2次/周;(3)透析中血流量≥220 ml/min,单室尿素清除指数(spKt/v)>1.2;(4)rHuEPO剂量≥9 000 IU/周,持续治疗>1个月且Hb<120 g/L。排除标准:(1)合并非肾性贫血,如再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征等骨髓造血异常;(2)合并恶性肿瘤,如消化道肿瘤、肺癌、膀胱癌、多发性骨髓瘤等;(3)合并慢性失血病因,如支气管扩张、消化性溃疡、痔疮和妇科疾病等慢性失血疾病;(4)近3个月内有心肌梗死、急性冠脉综合征、癫痫发作、脑卒中、血栓栓塞事件。本研究最终纳入73例患者。

研究方法rHuEPO(益比奥)持续治疗3个月且最大剂量≥9 000 IU/周仍不能维持Hb>110 g/L的患者转换为罗沙司他(爱瑞卓)治疗,对比观察罗沙司他对促红素低反应性贫血的疗效。

按照干体重确定罗沙司他的口服起始剂量,分别为100 mg/次,3/周(干体重<60 kg)或120 mg/次,3/周(干体重≥60 kg),观察期间根据Hb调整药物剂量,参照《肾性贫血诊断与治疗中国专家共识(2018修订版)》将Hb治疗靶目标控制在110～120 g/L[5]。检测换药后2周、4周、8周、12周、16周、24周、32周Hb、铁蛋白、血磷、血总钙、甲状旁腺激素(PTH)、C反应蛋白(CRP)、高敏CRP(hs-CRP)、收缩压、舒张压较使用rHuEPO时基线水平变化。第1次服用罗沙司他前最后2次Hb的平均值被定义为基线Hb水平。

统计学方法数据采用IBM《SPSS 18》软件进行统计分析和处理。计量资料若服从正态分布,以均数±标准差表示;若不服从正态分布,以四分位间距表示。罗沙司他治疗前后检测指标变化采用配对样本t检验(正态分布)或Wilcoxon检验(非正态分布)。计数资料以百分率表示,组间比较采用卡方检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一般情况共有73例MHD患者接受了至少一个月以上的罗沙司他治疗(表1),其中合并乙型病毒性肝炎4例(5.5%)、丙型病毒性肝炎3例(4.1%)、病毒性肝炎乙肝、丙型重叠1例(1.4%);透析频率:2次/周23例(31.5%)、5次/2周28例(38.4%)、3次/周22例(30.1%)。

表1 患者基线特征和rHuEPO用量

rHuEPO治疗期间情况Hb< 100 g/L患者占79.5%。铁蛋白>200 ng/ml者占69.4%。PTH>600 pg/ml者占13.0%。CRP>10 mg/L者占18.6%(表2)。

表2 罗沙司他治疗前后检验指标和血压变化

换用罗沙司他后情况换用罗沙司他后情况罗沙司他治疗1周后2例患者停药:1例糖尿病肾病患者因消化道不适,服药后半小时内腹痛、呕吐胃内容物;1例合并冠心病患者因心前区不适,服药后半小时内出现心动过速、心率130～150次/min。其余患者正常服药、未诉不适。罗沙司他治疗4周后,19例患者因经济原因换回rHuEPO;rHuEPO抗体阳性1人,服药期间没有定期输注红细胞,2周后复查Hb降至38 g/L,给予输血2U治疗;4周后复查Hb仍为39 g/L,给予输血治疗后停用罗沙司他。8周后、12周后、16周后、24周后,分别有25例、15例、3例、2例患者因经济原因换用rHuEPO。(表2)。本研究中换用罗沙司他后起始药物用量112.33±11.73 mg/次、3次/周口服,至32周罗沙司他药物用量为92.86±15.9 mg/次、3次/周口服(图1A)。

图1 罗沙司他剂量(A)及治疗前后Hb(B)、铁蛋白(C)变化Hb:血红蛋白；*：与治疗前比较,P<0.05

Hb变化罗沙司他治疗后2周、4周、8周、12周、16周、24周、32周后Hb分别增加3.7±14.1 g/L、8.9±17.9 g/L、14.4±16.4 g/L、18.6±0.3 g/L、21.2±17.1 g/L、28.8±16.1 g/L、30.5±23.7 g/L。罗沙司他治疗第8周后Hb>100 g/L的比例为52.9%,在第16周后Hb的平均值>100 g/L。罗沙司他治疗2周时Hb水平与治疗前无统计学差异,罗沙司他治疗4周、8周、12周、16周、24周及32周后Hb水平与治疗前有统计学差异(图1B)。

铁蛋白变化罗沙司他治疗后2周、4周、8周、12周、16周、24周、32周后铁蛋白的增加值是121.3±783.7 ng/ml、118.0±468.0 ng/ml、121.3±497.6 ng/ml、74.8±531.1 ng/ml、260.4±627.9 ng/ml、101.8±663.1 ng/ml、273.3±407.1 ng/ml。罗沙司他治疗后2周至32周铁蛋白与治疗前没有统计学差异(图1C)

钙、磷、PTH变化罗沙司他治疗后2周至32周PTH(图2A)、血钙(图2B)与治疗前没有统计学差异。罗沙司他治疗2周后血磷与治疗前有统计学差异(0.3±0.4 mmol/L(95%CI-0.5～0.1),t=-2.84,P=0.015),但4周至32周血磷水平与治疗前无统计学差异(图2C)。

图2 罗沙司他治疗前后PTH(A)、钙(B)及磷(C)变化情况*与罗沙司他治疗前比较,P<0.05

hs-CRP变化罗沙司他治疗2～12周hs-CRP与治疗前无统计学差异。罗沙司他治疗16周[0.3±0.2 mg/L(95%CI -0.1～0.5),t=-3.59,P=0.02]、24周[0.7±0.5 mg/L(95%CI 0.3～1.1),t=4.1,P=0.04]、32周[0.8±0.7 mg/L(95%CI 0.2～1.3,t=3.33,P=0.009]后hs-CRP水平显著降低，与治疗前有统计学差异(图3)。

图3 罗沙司他治疗前后hs-CRP变化hs-CRP：高敏C反应蛋白；*：与治疗前比较,P<0.05

血压罗沙司他治疗2～32周后收缩压和舒张压与治疗前均无统计学差异。

讨 论

促红素受体在许多非红细胞生成中广泛表达,包括内皮细胞、血管平滑肌细胞、心肌细胞、骨骼肌细胞等,高rHuEPO水平引起高血压、血栓形成、血管重塑、增生性视网膜病变、肿瘤生长等非造血效应[6],USRD 数据表明:独立于Hb水平,随着rHuEPO剂量增加,MHD患者的死亡风险显著增加[7-8]。与目前使用rHuEPO和铁剂治疗方法相比,罗沙司他更有效、更安全地治疗患有促红细胞生成素刺激剂耐药和低反应性贫血的患者[3-4,9]。本研究中,97.2%的患者rHuEPO用量>10 000 IU/周,rHuEPO用量为13 805.6±5 243.9 IU/周,同时铁蛋白水平不低,PTH水平不高,应警惕高rHuEPO引起的不良预后,且73例患者Hb仅为83.3±16.7 g/L。脯氨酰羟化酶抑制剂与rHuEPO和静脉注射铁剂治疗肾性贫血在两个潜在的关键因素上有所不同:接受脯氨酰羟化酶抑制剂的患者的血清促红细胞生成素的水平低于接受rHuEPO的患者,而脯氨酰羟化酶的抑制剂导致铁调素水平降低,提高现有铁存储的利用率,并增加口服铁的吸收,从而避免使用大剂量的静脉铁剂,避免炎症状态增加和死亡率增加[10-11]。本研究中罗沙司他治疗12周后Hb平均值>100 g/L,至32周后Hb 109±10.4 g/L,较rHuEPO时增加30.5±23.7 g/L。由于陕西HD专项医保透析频次报销上限为5次/2周,因此本研究人群仅有30.1%完成3次/周MHD治疗,因患者经济问题难以达到充分透析,可能对肾性贫血达标有一定影响。在不增加透析频次的前提下,换用罗沙司他后Hb水平仍有提高。使用rHuEPO时有79.5%的患者Hb<100 g/L,换用罗沙司他12周后,40%患者Hb<100 g/L,可能与透析充分性不够、微炎症状态、铁代谢异常等原因相关,因此,针对高rHuEPO的MHD患者Hb不达标时,可换用罗沙司他,但是换药后Hb达标仍需要较长时间。

罗沙司他对rHuEPO抗体阳性患者治疗效果不佳。罗沙司他口服给药,是否会影响慢性肾脏病的其他并发症或者存在各种口服药物之间的相互作用,目前尚无相关数据发表,本研究中罗沙司他治疗2周至32周后铁蛋白、血钙、PTH、收缩压、舒张压与治疗前均无统计学差异。由于,罗沙司他与碳酸司维拉姆或醋酸钙合并用药可导致血浆罗沙司他时间-药物浓度曲线下面积分别下降67%和46%,最大血药浓度分别下降66%和52%,而碳酸镧则没有相互影响[12]。本研究中换药2周后血磷可能有一过性升高,如果患者服用司维拉姆、醋酸钙降磷需要注意服药间隔1h以上。已发表数据表明,罗沙司他可能是治疗炎症状态且对rHuEPO反应低下的HD患者的合适选择[3]。本研究中罗沙司他治疗16周至32周后CRP水平与治疗前有统计学差异,因此长期使用可能对改善微炎症状态有所贡献。

本研究为回顾观察性研究,存在一定局限性,未监测罗沙司他治疗前后铁调素变化,仅短期观察罗沙司他对高rHuEPO剂量贫血患者的疗效。较多患者因经济原因停罗沙司他,仅6例患者罗沙司他治疗时间达到32周,后续应继续增加样本量,随访观察长期罗沙司他维持剂量及Hb维持情况[13]。

小结:本研究发现,在使用高剂量rHuEPO治疗肾性贫血的Hb仍不达标MHD患者中,可考虑换用罗沙司他以获得更高的Hb,且不升高血压。治疗16周至32周后可显著降低CRP水平,改善微炎症状态。本研究表明罗沙司他可替代大剂量rHuEPO治疗MHD患者的肾性贫血。