结合研发历程探究新化学实体的专利布局策略——以瑞德西韦（Remdesivir）案为例

吴雪健 王玉姣 陈 彬 蒋海军

一、引言

自新英格兰医学杂志（NEJM）报道美国第一例新型冠状病毒（2019-nCoV）患者采用瑞德西韦（Remdesivir）进行治疗病情好转①Holshue M L,DeBolt C,Lindquist S,et al.First case of 2019 novel coronavirus in the United States[J].N.Engl.J.Med.,2020,382:929-936.，及中国科学院武汉病毒研究所也发文声称瑞德西韦对2019 新型冠状病毒有抑制作用②Wang M,Cao R,Zhang L,et al.Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro[J].Cell Res.,2020:1-3.之日起，瑞德西韦成为了人们讨论的热点话题，与此同时瑞德西韦的知识产权保护和新化学实体（New Chemical Entities）药物的专利布局策略也得到人们越来越多的关注。

新化学实体指以前没有用于人体治疗并注定可用作处方药而现发现可以治疗、缓解或预防疾病或用于体内疾病诊断的一类产品。其不包括现存化合物的新型盐类、前体药物、活性代谢物和酯类以及一些生物化合物，也不包括组合产品。新化学实体药物在研发的过程中往往需要经历靶点的选择、先导化合物的确定、活性化合物的筛选、候选药物的选定、制备路线的选择和药物制剂的开发等过程。由于药品研发的周期长、过程复杂和专业性强，使得其专利布局具有更大的难度和更强的专业性。如何结合研发进程，对新化学实体药物进行多角度、深层次和宽范围的保护已经成为众多药企关注的重点。

吉利德科学公司（Gilead Sciences，以下简称“吉利德”）作为一家世界知名的药物公司，其对研发成果的知识产权保护具有完备的构架体系。例如，吉利德在对瑞德西韦药物研发的十余年间，结合其研发过程围绕瑞德西韦进行了一系列的专利布局。本文通过分析瑞德西韦的研发进程与专利布局，探究基于研发历程的新化学实体的专利布局策略，为新化学实体的研发和专利布局提供参考，以期通过合理的专利布局，最大限度地保护创新、促进创新。

二、瑞德西韦的研发过程及专利布局

（一）瑞德西韦简介及作用机制

瑞德西韦是一种具有广谱抗RNA 病毒活性的核苷酸类似物前药，其CAS 号为：1809249-37-3，分子式：C27H35N6O8P；其化学结构式如图1 所示。

图1 瑞德西韦化合物

瑞德西韦是吉利德针对埃博拉病毒进行研发的药物，其作用机制为：瑞德西韦在体内生成活化形式的三磷酸化合物（Remdesivir-TP），并可以作为病毒RdRp 的底物掺入到病毒新合成的RNA 链中，进而提前终止RNA 的转录过程。此外，该三磷酸化合物还能与三磷酸腺苷（ATP）产生竞争作用，进而抑制病毒的扩增③Tchesnokov E P,Feng J Y,Porter D P,et al.Mechanism of inhibition of Ebola virus RNA-dependent RNA polymerase by remdesivir[J].Viruses,2019,11(4):326.－④徐子金,王平.抗新型冠状病毒潜力药物——瑞德西韦[J].中国现代应用药学,2020,37(3):1-5.。

图2 瑞德西韦代谢生成三磷酸化合物

此外，研究者还发现瑞德西韦是一种广谱的抗病毒药物，相关的细胞实验和动物实验已经证实了瑞德西韦对非典型性肺炎（SARS）⑤Agostini M L,Andres E L,Sims A C,et al.Coronavirus susceptibility to the antiviral remdesivir (GS-5734) is mediated by the viral polymerase and the proofreading exoribonuclease [J].mBio,2018,9(2).、中东呼吸综合征（MERS）⑥Sheahan T P,Sims A C,Leist S R,et al.Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir,ritonavir,and interferon beta against MERS-CoV [J].Nat.Commun.,2020,11(1):222.等多种冠状病毒⑦Sheahan T P,Sims A C,Graham R L,et al.Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses[J].Sci.Transl.Med.,2017,9(396).病原体均有活性，同时瑞德西韦对2019-nCoV 的抑制也具有较好的效果。

（二）瑞德西韦的研发历程

1.选择药物作用靶点

早期人们对药物作用靶标认识有限，并不了解药效的缘由，直到1971 年，英国人 John R.Vane 阐明了Aspirin 作用机理为抑制前列腺素合成⑧Vane JR.Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs [J].Nat.New Biol.,1971.231(25):232-235.，让人类对疾病的机理了解更加准确，为新药开发提供了明确的方向和具体的靶标。在进行瑞 德西韦药物研发的过程中，其以埃博拉病毒的RNA 依赖的RNA 聚合酶为靶标。

2.确定先导化合物

图3 Tubercidin（化合物1）及母体化合物2的结构式

已知Tub ercidin（化合物1）三磷酸化后成为RNA 依赖的RNA 聚合酶的底物，可参与到RNA 链中抑制病毒生长。因此，吉利德以大量的核苷（酸）或其前药作为研究对象，并在埃博拉病毒感染的人微血管内皮细胞中进行筛选，筛选试验发现化合物2 对埃博拉病毒呈现抑制活性，且EC50=0.78μmol/L。

3.构效关系研究及化合物筛选

以化合物2 为先导化合物，通过取代以及碱基环的变换考察对感染细胞病毒的抑制活性的影响，并对化合物2-7 进行了相关的研究，结果如表1 所示。研究发现，R1 为C ≡N（氰基）时对病毒的抑制活性较高，而对正常细胞毒副作用小；当R1 为CH3（甲基）和C ≡CH（乙炔基）或者当R3 为F（氟）时活性几乎丧失，这表明该类化合物的活性具有严格的构效关系，且化合物2 为优化状态⑨郭宗儒.由同情用药发展为III 期临床研究的瑞德西韦[J].药学学报:2020,55(2):345-348.。

表1 化合物2-7的基团变化

参考Tubercidin（化合物1）的抑制机理，核苷类药物参与RNA 链中抑制病毒的复制，需要经相继发生的三磷酸化而活化。因此，采用化合物8（即三磷酸化的化合物2）研究其对病毒和人体RNA 依赖的RNA 聚合酶（RdRp）活性的影响。研究表明，化合物8 对RSV 和HCV 病毒的RNA 依赖的聚合酶呈现抑制活性；同时表明化合物2 和化合物8 对病毒的选择性抑制作用高。

图4 化合物8的结构式

此外，由于前药具有提高药物的代谢稳定性、延长作用时间，同时改善药物作用的选择性和靶向性，并消除药物毒副作用或不良反应等作用⑩尧睿.前体药物的研究进展[J].中国实用医药,2007,2(18):125-126.－⑪刘皋林,周自永.前体药物研究进展[J].华西药学杂志,1990,(1):53-57.，吉利德对母体化合物2 进行了前药的研发。由于磷酸化反应的限速与一磷酸核作为药物时不利于过膜和体内传输等因素，吉利德参考索非布韦（化合物9,Sofosbuvir）对化合物2 进行前药设计得到化 合物10（瑞德西韦的外消旋体），结构式如图5 所示。

图5 化合物9和化合物10的结构式

4.候选药物的选定

由于化学式相同的化合物可能具有多种立体构型，化合物的立体构型往往也是影响药物临床药效的重要因素，例如最常见的具有手性中心的化合物。其中化合物11 也是具有多个手性中心的化合物，其中磷原子就是一个重要的手性中心。

图6 化合物10的磷原子的两种构型

因此，吉利德进一步对化合物11 的异构体进行研究，最终确定将磷原子为S 构型时的对映体确定为候选药物的绝对构型，即为瑞德西韦药物。

5.药物制剂的研发

药物通常是先以标准的片剂、胶囊或者注射剂形式上市。在制备药物制剂的过程中需综合考虑化合物的各种性质，例如：溶解度、溶解速度、稳定性和生物利用度等。吉利德对瑞德西韦也进行了相关的研发，并将瑞德西韦与环糊精混合构成药物组合物。

此外，采用猕猴进行药代动力学实验表明，直接口服瑞德西韦会由于首过效应导致其生物利用度降低；而采用静脉注射的方式对猕猴进行给药，瑞德西韦迅速在血液中分解为一磷酸化的化合物2，并进一步形成活化形式的三磷酸化的化合物2（化合物8），因此确定瑞德西韦的给药方式为静脉注射。

6.新化合物的制备方法

药物被设计和开发出来之后，还应当具有合理、适当和经济的制备工艺，这样才能具有推广的价值。根据吉利德2017 年发表于《Journal of Medicinal Chemistry》的文章分析发现⑫Siegel D et al.Discovery and Synthesis of a Phosphoramidate Prodrug of a Pyrrolo(2,1-f] [triazin-4-amino] Adenine C-Nucleoside(GS-5734) for the Treatment of Ebola and Emerging Viruses[J].J.Med.Chem.,2017,60(5):1648-1661.，为了实现瑞德西韦的规模化生产，上述文章中报道的第二代合成路线通过采用手性合成的方法，避免了手性分子的拆分。具体合成路线如下图所示：

图7 瑞德西韦的合成路线

首先将化合物1’与碘代物2’反应生成化合物3’，再将化合物3’进行氰基化引入氰基（-CN）得到化合物4’，化合物4’脱苄基得到化合物2（母体化合物），进一步对化合物2 邻位双羟基（-OH）进行保护，高产率地得到了化合物5’。

化合物6’与苯基二氯磷酸酯及对硝基酚反应得到消旋化合物7’a，而后将消旋化合物7’a 置于异丙醚中轻轻搅拌，真空过滤即可得单一构型化合物7’b（磷手性中心为S 构型），从而将S 型的磷原子引入到化合物中。最后将化 合物5’与化合物7’b反应，脱保护，即得到单一构型的目标化合物瑞德西韦（Remdesivir）。在制备过程中，化合物2、化合物5’和化合物7’b 是瑞德西韦合成的重要中间体。

（三）伴随瑞德西韦研发过程的专利布局

吉 利德针对瑞德西韦的专利布局脉络如图8 所示。分析发现吉利德自2009 年开始对先导化合物进行专利布局，至今已经完成8 个专利族的专利布局。下面将结合瑞德西韦的研发过程，对其专利布局进行详细的分析。

图8 瑞德西韦系列专利的布局脉络

1.药物发现阶段的专利布局

通过对瑞德西韦的系列专利申请脉络分析发现，吉利德在完成研究之后，就开始了相关的专利布局，并提交了PCT/US2009/041447（申请日：2009-04-29）国际专利申请。该申请主要保护的是化合物的通式结构，其中涵盖了化合物2 及其类似物，例如上述的化合物4、化合物5 和化合物6。与此同时，该专利申请还对化合物的用途和药物组合等进行宽泛的保护。

由于上述化合物在发挥药效时是在体内代谢为三磷酸核苷的化合物，本件专利申请中还要求保护了化合物6 的一磷酸化和三磷酸化的代谢产物，如图9 所示。根据专利分析发现，本专利主要针对化合物6 及其类似物进行了布局，猜测此时吉利德公司尚未完成先导化合物的构效关系研究。

图9 化合物6的一磷酸化和三磷酸化的代谢产物

2.构效关系研究及化合物筛选的专利布局

在完成构效关系研究及化合物筛选之后，吉利德提交了PCT/US2011/045102（申请日：2011-07-22）的国际专利申请，该专利申请主要保护两个方面：

其一：化合物2 及其类似物治疗副黏病毒科病毒感染的新用途；

其二：化合物2 的前药（化合物10，即瑞德西韦的外消旋体）和化合物2 的代谢产物（化合物8）及其两者的类似物。

涵盖化合物权利要求的该专利申请是保护瑞德西韦的核心专利，但是该专利申请仅仅公开了化合物11 的结构式，并未公开化合物11 磷原子的绝对构型。进一步深入分析发现，该专利申请是围绕着化合物2 及其前药、类似物和代谢产物的专利布局，可以确定此时吉利德公司已经通过构效关系明确了R1 为C ≡N（氰基）时对病毒的抑制活性较高。

3.候选药物选定的专利布局

经过筛选最终确定候选药物为瑞德西韦，吉利德于2015-10-29 提交了三件国际申请，分别是PCT/US2015/057932、PCT/US2015/057933 和PCT/US2015/057934，其中PCT/US2015/057934 由于没有进入任何国家阶段的记录，因此暂不分析。

针对PCT/US2015/057932 国际专利申请，其主要保护的是瑞德西韦合成路线中的重要医药中间体化合物8’及制备方法，其次还保护了其他一系列药物中间体的制备方法，后面将在制备方法专利布局中进行详细分析。

针对PCT/US2015/057933 国际专利申请，首次公开了瑞德西韦的绝对构型，其主要保护了包含瑞德西韦的药物组合物；而且，该专利申请中还保护了治疗丝状病毒科病毒感染的新用途。

4.药物制剂的专利布局

在药物制剂和给药方式的研发过程中，吉利德分别提交了PCT/US2018/029974 和PCT/US2018/041482两件国际专利申请，其中PCT/US2018/029974（申请日：2018-04-27）内容主要分成两个方面：

其一：对瑞德西韦的结晶形式进行保护，同时涉及瑞德西韦的用途、药物组合和结晶形式的制备方法等；

其二：由于瑞德西韦是母体化合物2 的前药，在制备瑞德西韦的过程中，不可避免地会产生化合物2，且化合物2 将以杂质的形式留存在产物中，因此该专利还保护了瑞德西韦与其杂质化合物2 共同构成的组合物。

因此，在新化学实体药物进行专利布局时不仅需要对候选药物进行保护，还可对不可避免的杂质也同时进行保护。

PCT/US2018/041482（申请日：2018-07-10）主要保护了瑞德西韦与环糊精的药物组合物、注射组合物和冻干方法，同时还要求保护上述组合物的用途。

5.化合物制备方法的专利布局

针对瑞德西韦的制备方法，吉利德申请的 PCT/US2009/041447（申请日：2009-04-29）国际专利申请中不仅包含了瑞德西韦的制备方法，同时还包含了瑞德西韦合成工艺中药物中间体的制备方法。PCT/US2009/041447 的公开文本（WO2016069825A1）中共有42 个权利要求，该专利权利要求的布局如图10所示。

图10 PCT/US2009/041447的权利要求布局

分析发现该专利申请虽然记载了瑞德西韦的制备方法，但是其权利要求布局主要保护了瑞德西韦合成路线中药物中间体的制备方法，例如，其中包括合成路线中化合物3’、化合物4’及类似物、化合物4、化合物5’、化合物7b’和化合物8’的制备方法，而且权利要求42 还保护了化合物8’，因此可以确定化合物8’是瑞德西韦合成中尤为重要的药物中间体。

6.化合物用途的专利布局

药物可以被理解为是一种附带有具体医药用途的化合物或者组合物，即“药物＝化学物质＋医药用途”。因此，化合物的用途是医药专利布局的重要方向。吉利德对相关的化合物医药用途的保护伴随整个研发和专利布局的过程，例如：PCT/US2009/041447（通式化合物的医药用途）、PCT/US2011/045102（化合物2 及类似物治疗副黏病毒的药物用途）和PCT/US2018/029974（瑞德西韦结晶形式的医药用途）等。

此外，在药物研发和实验的过程中，还发现了上述化合物治疗病毒感染的新用途，因此吉利德申请了治疗沙粒病毒科和冠状病毒的新用途专利（申请号：PCT/US2016/052092，申 请 日：2016-09-16）、治 疗黄病毒的新用途专利（申请号：PCT/US2017/028243，申请日：2017-04-19）和治疗猫冠状病毒和腹膜炎病毒的新用途专利（申请号：PCT/US2018/022166，申请日：2018-03-13）。

（四）小结

瑞德西韦的药物研发经历了先导化合物的确定、构效关系研究、化合物筛选再到候选药物的确定等过程。同样，其专利申请和布局恰恰也伴随着药物的研发进程，逐步申请通式化合物、制备方法、手性异构体、新用途和晶型等专利。因此，新化学实体的专利布局往往是伴随药物研发的进行而开展，专利布局的时机务必需要与研发的进程相契合。

三、新化学实体专利布局策略

由于新化学实体研发的高投入和低产出，药企往往会围绕新化学实体进行多角度的专利保护。如何尽量延长药物的专利保护期，并形成有效的专利壁垒，进而实现知识产权保护价值的最大化是每一个药企关注的重点。

（一）新化学实体专利申请的方向

基于新化学实体药物专利的特点，其专利保护策略主要布局方向为化合物、化合物晶型、药物制剂、药物组合物、制备方法和药物的新用途。新化学实体专利申请的方向如图11 所示⑬黄璐,钱丽娜,张晓瑜,等.医药领域的专利保护与专利布局策略[J].中国新药杂志,2017,26(2):139-144.－⑭肖西祥.新化学实体药物专利布局策略——以阿斯利康公司药物吉非替尼在华系列专利为例[J].中国发明与专利,2012(01):55-57.。

图11 新化学实体药物专利的申请方向

1.化合物专利保护

化合物专利不仅包括核心的化合物结构，还包括通式化合物、代谢产物、前体药物、化合物异构体、中间体化合物、衍生物和药物杂质的化合物等。具体描述如下：

（1）化合物及衍生物。化合物中最重要的是通式化合物，通式化合物又称为基础化合物，其是新化学实体药物研发的难点和重点，而衍生物主要涉及对化合物的结构修饰或者同位素的替代。通式化合物的专利布局不仅包括化合物的通式和先导化合物，同时还可以包括经含药效官能团修饰的其衍生物或者类似物。通式化合物的权利要求具有保护的范围大、关键化合物的隐蔽性强和专利权相对稳定的特点。例如，吉利德申请的PCT/US2009/041447 即为要求保护通式化合物的专利申请。

（2）药学 上可接受的盐。专利文件撰写中要求保护“化合物及其药学上可接受的盐”已经成为常规的撰写方式。化合物成盐可改善其理化性质，进而可以形成适宜的药物剂型，进而满足药物的临床需要，因此化合物往往以其盐的形式作为药物上市。此外，药物的每种盐型都是独立的化学实体，具有特有的化学和生物学性质，选择性质优良的药物盐型申请专利，经过合理布局还可能有效地延长药物的保护期限。

（3）代谢产物。在进行化合物药代动力学研究时，往往发现在体内发挥药效的是化合物药物的活性代谢产物。而且，直接利用代谢产物进行给药可能会具有更强药效优势，例如降低毒性或者副作用。因此，代谢产物也是重要的专利布局方向。例如，吉利德在专利申请PCT/US2009/041447 的权利要求中对化合物2 的一磷酸化和三磷酸化的活性代谢产物均进行了保护。

（4）前体药物。前体药物也简称为前药或药物前体，是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物。前体药物可以增加药物的代谢稳定性，延长作用时间，提高药物作用的选择性和靶向性，消除药物毒副作用或不良反应，以及改变药物的溶解度以使其具有更好的溶解性能适应剂型的需要。例如，瑞德西韦本身就是化合物2 的前体药物。

（5）手性异构体。自然状况下大多数分子的左旋和右旋异构体等量存在，并表现为无旋光性的外消旋体。但是，由于药物作用的靶点在结构上具有高度立体特异性，这就造成药物靶点可能会对手性药物表现出不同的立体选择性，手性药物的不同异构体在体内也表现出不同的药动学特征⑮张寅瑛,洪战英,范国荣.手性药物的药动学立体选择性研究进展[J].中国药学杂志,2011,46(18):1377-1381.－⑯王丹,李亚,何浪.手性药物及其开发与应用[J].现代医药卫生,2007(06):51-52.，因此药物的手性异构体也是新化学实体药物专利布局的重要方向。例如，PCT/US2015/057933 专利申请中的瑞德西韦绝对构型中的磷原子为左旋磷原子。

2.化合物晶型的保护

晶体是指固体药物内部原子、离子、分子在三维空间有规律的周期性排列。结构相同的化合物分子在堆积、排列方式上的不同，会产生具有不同微观结构的晶型。药物的不同晶型对药物的理化性质、药物临床药效和安全性可能产生比较大的影响。因此，系统地研究药物晶型，可以获得临床药效更好的晶体药物⑰赵健,张馨文,朱红星.晶体药物专利申请的技巧及注意事项[J].现代药物与临床,2012.27(4),418-421.。

药物晶型申请专利不仅可以对修饰与改进药物进行有效的保护，而且可以有效地延长药物市场保护的专利链，因此药物晶型的专利申请受到了越来越多的重视。例如，瑞德西韦2018 年4 月27 日申请晶型专利（申请号：PCT/US2018/029974）时已经距化合物专利申请有7 年之久。如果该专利能够获得授权，其将能够有效地延长药物的专利保护链。对药物晶型的专利保护应该从单晶、多晶、共晶、结晶水合物、溶剂化物、颗粒度和晶型制备方法等多个方向考虑。

3.药物制剂的保护

药物的剂型对药物的作用性质、作用速度、消除药物的毒副作用和药物疗效均具有较大的影响。药物的剂型分类方法有很多，其中按照形态可以分为液体 剂型、半固体剂型、固体剂型和气体剂型。药物制剂研发的目的就是在综合考虑化合物的各种性质基础上，开发出合理的剂型，从而减少患者痛苦，提高药效。

此外，对现有药物新剂型进行研发并申请专利，可有效拓展药物的使用方式和给药途径，并延长药物的专利保护期限。例如，瑞德西韦系列专利申请中的PCT/US2018/041482，专门保护了其药物的注射液体剂型及其制备方法。

4.药物组合物的保护

药物组合物属于组合发明，其包括二种或二种以上化合物组成的药物活性成分。通过药物组合物的研发可以进一步地改善药物的性能，进而提高药物药效，降低毒性。化合物药物组合物的专利可进一步细分为以下三种类型：

（1）含有药用新化合物和药用载体的组合物，例如，化合物专利申请（申请号PCT/US2011/045102）中“药物组合物，包含……上述的化合物和药学上可接受的载体”的权利要求。

（2）含有药用新化合物和一种或多种已知的药用化合物的组合物，例如，化合物专利申请（申请号PCT/US2011/045102）中“根据……所述的组合物，还包括……皮质类固醇、抗炎信号转导调节剂、β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张药、抗胆碱能药、黏液溶解药……”的权利要求。

（3）含有两种或两种以上已知药用化合物的组合物，例如，瑞德西韦已经被在先的专利所公开，并成为已知化合物药物后，在PCT/US2018/041482 专利申请时布局了含有瑞德西韦与环糊精这两种已知药用化合物的药物组合物的权利要求。

药物组合物作为药物专利的重要类型，如果能够授权同样具有延长药物的专利保护期限作用，并且被众多的医药企业所采用。

5.化合物制备方法的保护

广义的制备方法往往包括化合物、晶型、制剂和组合物的制备方法，其中以化合物的制备方法最为关键。化合物的制备方法进一步可以分为以下几个方向：

①化合物合成的新路线。不同的制备路线往往对化合物的纯度、产率、质量和成本具有较大的影响，因此化合物制备的新路线是制备方法的重要布局方向。例如，吉利德在2015 年10 月份申请了瑞德西韦新制备路线的专利（申请号：PCT/US2015/057932）。

②化合物提纯与拆分方法。化合物在制备的过程中往往会不可避免地产生部分杂质，或者在制备的过程中会产生具有不同构型的外消旋体，此时对化合物的提纯或者对特殊构型化合物的拆分就变得尤为重要。

③药物中间体及其制备方法。药物中间体是药物合成工艺过程中的一些中间产物或化工产品，其中某些关键的药物中间体往往是制备目标产物的必备原料。药物中间体的化合物专利和制备方法专利对药物专利保护具有很好的加强作用。例如，瑞德西韦制备方法专利申请（申请号：PCT/US2015/057932）中基本涵盖了合成路线中所有药物中间体的保护。

④化合物制备过程中的杂质。由于化合物在制备过程中不可避免地会产生特定杂质，即杂质会不可避免地存留在最终的化合物中，对杂质或者化合物与杂质的组合物进行专利申请，也对药物的知识产权全面保护具有加强的作用。

但是，由于方法类专利难以被发现，且在侵权诉讼中难以取证，因此大量核心的合成工艺、提纯方法往往以技术秘密的方式进行保护，或者在化合物公开一段时间后再将其制备过程中的必经步骤进行专利申请，以避免核心工艺被竞争者获得而缩短仿制药优化工艺的周期。

6.药物新用途/新适应症的保护

药物化合物的新用途/新适应症是可以受到专利保护的客体，药物新用途或新适应症的例子很多，例如近期武汉病毒所宣称对瑞德西韦治疗新型冠状病毒（2019-nCoV）引起肺炎的新用途申请了专利。由于在前期开发中已经对药物的靶向性、安全性等多方面进行了全面的考察，尤其是针对已经获批上市的药物，寻找其新用途/新适应症的研发具有成药性高、研发经费低的特点，并已成为医药公司重要的研发方向。

因此，医药企业一旦发现药物的新适应症，往往都会在第一时间申请专利。例如，吉利德对瑞德西韦的新用途申请了针对冠状病毒、沙粒病毒、丝状病毒、黄病毒和腹膜炎病毒等一系列新用途的专利。此外，在新用途/新适应症的专利申请中也可以从给药剂量、给药方式等方面再进行布局。

（二）专利布局策略的考量

新化 学实体药物研发具有投资大、风险高和研发周期长的特点，从先导化合物的筛选到药物上市，往往历时几年甚至十几年的时间。而且，医药企业之间的竞争非常激烈，为了保证企业的竞争优势，企业必须重视专利申请和布局。

1.核心专利与辅助专利组合进行布局

由于新化学实体的专利往往会带来巨大的利润，但又往往难以通过单一的专利进行有效的保护，所以必须通过合理的专利布局构建成专利保护网。新化学实体在专利布局的过程中，应当以通式化合物、核心化合物（例如瑞德西韦）、前药化合物、手性异构体（例如瑞德西韦的绝对构型）和晶型等作为核心专利。

而后，围绕着上述的核心专利进行辅助专利的布局，其中包括组合物、衍生物、医药中间体、制备方法和新用途/新适应症等，在核心专利的周围建立起专利的保护网，从而强化新化学实体专利布局的强度。

2.研发进程中把握专利布局的时机

新化学实体药物专利布局往往是伴随研发的展开而进行的，专利布局的时机务必需要与研发的进程相契合。由于绝大多数国家的专利制度采用先申请原则，且大多数国家发明专利的保护期限是20 年，这就使得药企在进行专利布局时，必须权衡专利的申请时机，进而实现专利权稳定性与保护期限的平衡。

因此，在药物研发的过程中如果已经确定先导化合物，并完成了化合物构效关系的研究，就应该对通式化合物进行专利申请，从而抢占专利申请的先机。而后，随着药物研发的继续，应该逐步针对研发过程中发现的具有价值的前体药物、核心化合物、手性异构体等进行专利申请，从而对核心化合物进行有效的保护。可以在药物进入临床阶段之后，再逐步申请晶型、制剂和药物组合的专利申请，从而可以有效地延长专利链的保护期限，使得药企尽可能享受较长时间的市场垄断。

3.从专利制度角度进行布局的考量

新化学实体药物在专利布局的过程中除了需要按照本文2.1 所述的新化学实体专利布局方向等方面进行考量，还需要从专利制度的角度进行布局。例如，首先需要考虑专利保护与技术秘密保留的兼顾性，如何在专利申请的过程中，同时对技术秘密进行合理的保留。

此外，还要充分地考虑专利的保护客体、布局的地域、优先权时间、分案申请制度和补充实验数据的要求，从而把控好各国的专利申请和专利布局的节奏。而对于专利申请文件，还需要进行合理的权利要求布局、技术方案的拓展、专利维权可行性分析和专利授权前景及稳定性分析。

（三）小结

新化学实体药物在专利布局的过程中，不仅需要从专利申请的方向进行考虑，同时还需考虑各个专利申请之间的关系、专利申请时机、各国专利制度差异以及技术秘密的保留，从全面的角度进行考虑，才能更好地进行专利布局，并构建出一个合理的专利保护网。

四、结语

新化学实体药物的研发具有难度大、成本高和周期长的特点，由化合物专利至药物审批上市往往经历一个漫长的过程。伴随着研发的进行，应该合理地利用专利申请策略构筑新化学实体药物的知识产权壁垒。特别地，我国企业可以借鉴国外企业的专利申请策略，结合公司的研发进展和研发阶段，合理地进行化合物、晶型、制剂、制备方法或者新用途的专利布局，并将核心专利与辅助专利相结合，构建一个全面布局、质量取胜的专利网，进而更好发挥专利对新化学实体的保护作用。