基于PubMed数据库肿瘤治疗电场研究热点的共词聚类分析

张学应，王飞龙，邬敏，杨雪

陆军军医大学第一附属医院神经外科，重庆 400038

不同频率和强度的交流电场具有不同的生物学特性和作用，目前其均已通过各种方式应用于不同肿瘤的治疗当中[1]。近年来，有研究表明，具有特定参数的中频交流电场能有效抑制肿瘤细胞的增值，并将其命名为肿瘤 治 疗 电 场(tumor treating fields，TTFields)[2]。TTFields是中频(100～300 kHz)、低强度(1～2 V/cm)的交流电场，通过绝缘电极片施加于人体从而产生抗肿瘤作用，具有安全性高、不良反应小等优点，TTFields在国外的肿瘤临床治疗中已取得显著治疗效果[3]，但国内还处于初级阶段。因此，了解TTFields的研究热点，对我国在该领域的发展有一定的指导意义。迄今为止，我国未有研究者针对TTFields研究热点进行研究。本文即从计量学角度出发，基于PubMed数据库对2010—2019年肿瘤治疗电场方向的文献进行双向聚类分析，探讨该领域近10年的研究热点及发展趋势，以期为我国学者在该领域后续的研究提供借鉴和参考。

1 资料与方法

1.1 数据采集

1.1.1 检索方法 以“tumor treating fields”、“alternating electric fields”、“Optune”、“TTFields”为主要检索词，检索式为：“tumor treating fields”(Title/Abstract)or“alternating electric fields”(Title/Abstract)or“Optune”(Title/Abstract)or“TTFields”(Title/Abstract)and“2010/01/01”(PDAT)：“2019/12/31”(PDAT)。

1.1.2 纳入与排除标准 通过阅读文献题目、摘要或全文，纳入与TTFields相关的研究性文献，排除讲座、综述、通讯、座谈、会议报道以及同一研究或重复发表的文献。

1.2 数据提取与分析

1.2.1 词频分析 采用书目信息数据挖掘系统1.0(BibliographicΙtem Co-Occurrence Matrix Builder，BΙCOMB1.0)软件提取并整理文献题录信息，包括年份、国家和主题词。主题词作为文章主题的凝练，出现的频次越高，其代表的研究领域越有可能是研究热点。在BΙCOMB1.0中，采用“主要主题词+副主题词”的提取方式，将所有主题词按频次高底降序排列，截取高频主题词，并由此生成主题词词篇矩阵。

1.2.2 聚类分析 采用图形聚类工具包(graphical clustering tool kit，gCLUTO)对主题词词篇矩阵进行双向聚类分析，聚类方法采用重复二分法(repeated bisection)，相似性计算采用余弦相似函数(Cosine)，判别函数采用Ι2聚类标准函数[4]。通过对比类内相似度、类间相似度和可视化山丘效果，不断调整聚类的类群数，得到可视化矩阵和可视化山丘图。在可视化山丘图中，山丘高度与聚类内部相似性成正比，山丘体积与聚类内的对象数目成正比[5]。山丘高度越高，表示聚类相似性越高；山丘体积越大，表示聚类内的文献数量越多[5]。山丘上所标注的号码是该聚类中最有代表性的文献的PMΙD号。山丘颜色代表各个聚类之间的标准差，分别用红、黄、绿、浅蓝和深蓝五种颜色表示，红色代表聚类中文献标准差小，深蓝色代表标准差大。只有峰顶颜色有意义，当山峰颜色接近于单一色时，表明聚类内部对象间的相似度越大，相异度越小[5]。

2 结果

2.1 各年份文献的发文量 初次共检索出267篇文献，依据纳入排除标准，对初步检索的文献进行标题和摘要或全文的筛选，最终纳入119篇文献。近10年在该领域的发文量总体呈波动性增长趋势，2018年达到巅峰，其发文量是2010年的7.33倍，见图1。

图1 2010—2019年发文量

2.2 发文国家分布 据统计，共有12个国家进行了TTFields领域的相关研究。119篇文献中90.75%的文献来自美国、英国、瑞士和德国。欧美等发达国家发文量较高，其中美国和英国的总发文量高达80.67%。中国在该领域发表文献1篇，约占0.84%，见表1。

表1 各个国家发文量分布(n=119)

2.3 高频主题词分布 高频主题词的截取根据DONOHUE[6]的高频低频词界定公式表示词频为1的词的个数，T表示高频词中的最低频次值。本研究结合公式计算和经验推断，考虑到聚类结果的可操作性，最终将词频累积百分比为前54%作为高频主题词的截点[5，7]，共获得高频关键词34个，最高频次为28次，最低频次为2次。热点主题词词频详见表2。

2.4 高频主题词聚类分析 根据高频主题词频次、聚类结果树状图及山丘图，通过对多次双向聚类结果进行对比，发现2010—2019年的相关研究共聚为3类，聚类的类内相似度较高，类间的相似度较低。聚类0代表胶质瘤电场治疗的不同方案，聚类1代表TTFields的作用机制，聚类2代表TTFields协同放化疗(图2)。聚类0高度较高且峰顶为红色，说明研究主题较为集中，主要代表文献为PMΙD26756205[8]、PMΙD27556699[9]、PMΙD26311253[10]。该聚类主要探究胶质瘤电场治疗的不同方案，如：利用计算试验揭示多形性胶质瘤的运动表型、进展模式和治疗方案[8]；TTFields的单独作用以及与其他技术联合治疗胶质瘤的区别[9]；不均匀分布的交变电场治疗复发胶质瘤的计算机模拟等[10]。聚类1高度较高、体积较大且峰顶为黄色，说明研究数量较多且研究主题较为一致，主要代表文献为PMΙD29990984[11]、PMΙD26010837[12]、PMΙD24884522[13]。该聚类主要探究TTFields的作用机制，如：观察TTFields对胶质瘤的影响[11]；TTFields通过扰乱隔膜定位，从而导致异常的有丝分裂出口[12]；TTFields磁场强度对肿瘤细胞的影响[13]等。聚类2高度较矮且峰顶为绿色，说明该聚类研究较为离散，主要代表文献为PMΙD25213867[14]、PMΙD23891283[15]、PMΙD29284495[16]。该聚类主要探究TTFields在放化疗中的协同抗肿瘤作用，如：TTFields用于提高非小细胞肺癌化疗疗效[14]、肿瘤治疗场联合培美曲塞治疗晚期非小细胞肺癌[15]以及TTFields联合放疗治疗胶质瘤的疗效[16]等。

表2 高频主题词词频表

图2 2010—2019年TTFields研究热点可视化山丘图

3 讨论

3.1 TTFields研究发展迅速，亟待深入研究 从发文量和发文国家可以看出，近10年来有关TTFields研究领域的发文量整体上呈上升趋势，说明TTFields作为肿瘤治疗的新方式正逐渐受到越来越多研究者的关注。TTFields近10年的发文量呈现出以下特点：①2010—2013年发文量一直呈上升趋势。这可能与TTFields在2011年获得美国食品和药物管理局批准用于复发性胶质母细胞瘤治疗有关[17]。②2014—2015年的发文量增长速度最快，这一时期大量的研究成果获得美国食品和药物管理局认可，并在2015年批准TTFields可联合替莫唑胺治疗新诊断胶质瘤[3]。③2018年发文量达到巅峰。这可能与最新版美国国立综合癌症网络指南的发布有关，该指南将“常规放射治疗+辅助替莫唑胺同步化疗+TTFields”作为胶质瘤的Ⅰ类推荐[18]。国家研究水平可通过本国发文量和文献被引次数来体现[19]。TTFields发文国家的特点是研究集中在发达国家。仅12个国家对该领域进行了研究，发文量主要来自欧美等发达国家。美国位居首位，在TTFields研究领域中有着领先优势；其次是英国、瑞士、德国等，这些国家在该领域也有较为突出的研究成果，这与发达国家间的交流合作多、科学技术和创新能力强有关[20]。国内在该领域的临床研究才刚开始，因而发文量较少。考虑到中医是我国独具特色的治疗手段，若能将国际治疗与中医相结合，必将在肿瘤治疗领域独树一帜。韩睿等[21]指出，中医药干扰癌细胞有丝分裂的过程与肿瘤治疗电场的作用机制相似，且两者的毒副作用都很低，若能将两者联合应用，势必拓展出抗肿瘤的新道路。TTFields从抗肿瘤假说到临床应用仅10年左右，发展迅速且有着广阔的应用前景，提示国内学者应加强对该领域的研究，积极探索治疗肿瘤的新途径。

3.2 研究热点分析 近10年来，TTFields研究热点主要集中在胶质瘤电场治疗的不同方案、TTFields的作用机制以及TTFields协同放化疗等3个方面。

3.2.1 TTFields作为胶质瘤治疗的新方式，可显著提高其治疗效果 胶质瘤是最常见的脑恶性肿瘤，具有高发病率、高病死率和低治愈率等特点[3]。目前胶质瘤的治疗以手术联合放化疗为主，但治疗效果欠佳，亟待新的治疗方式改善现状[3]。TTFields作为一种新的治疗方式已被广泛用于胶质瘤的治疗[22]，如何利用TTFields提高胶质瘤的治疗效果是目前研究者关注的重点。FABΙO等[8]利用计算试验揭示了多形性胶质瘤的运动表型、进展模式和治疗方案，发现TTFields对高分散和中分散的肿瘤有效，但对低氧驱动的肿瘤无效。KΙM等[9]比较了TTFields单独作用与其他治疗技术联合治疗胶质瘤的不同治疗效果，发现TTFields联合电离辐射比其单独作用时细胞凋亡更快、抗有丝分裂效果更明显。有研究发现了TTFields联合化疗治疗胶质瘤可提高化疗药物的敏感度，且没有叠加的毒副效应[23-24]。LOK等[10]通过计算机模拟使电场在大脑中不均匀分布，提出未来的电场治疗可能需要考虑大脑内电场分布的不均匀性。胶质瘤的治疗方式已不再局限于手术和放化疗，TTFields的应用改变了传统的治疗方案，但如何达到更好的治疗效果还需深入研究，提示我国学者应进一步探索TTFields与本国治疗方式的联合应用，比较不同方案的治疗效果和不良反应等，以寻找胶质瘤治疗效果佳、毒副作用小、经济负担少的治疗方案。

3.2.2 TTFields作用机制的研究需要进一步探索 有学者发现，TTFields抑制肿瘤细胞的作用机制主要是干扰细胞有丝分裂纺锤体的形成[25-26]以及介电电泳致细胞结构紊乱[26-27]。然而，中频交流电场作用到正常细胞及肿瘤细胞后，对细胞转录组、代谢组、基因组及分子信号转导通路等的影响还需进一步探究。此外，采用计算机建模对了解TTFields的作用机制和治疗效果有重大意义[28]。成熟的细胞水平建模不仅可以从微观的角度探索TTFields的作用机制，还可为基础研究提供思路设计，提示我国学者可以利用计算机建模在深化TTFields的研究，尤其是对细胞转录和代谢等方面。

3.2.3 TTFields协同放化疗可提高治疗的效果 TTFields与其他治疗方式联合能增强治疗效果，其联合放化疗的治疗策略已经取得了一定的成果[29]。(1)TTFields联合化疗：GΙLADΙ等[14]的研究表明，TTFields可提高非小细胞肺癌化疗疗效，这与BRANTER等[28]的研究一致。BRANTER等[28]发现，TTFields联合培美曲塞治疗晚期非小细胞肺癌比单独使用培美曲塞的治疗效果更好，患者的1年生存率和中位生存期都有明显的提高。TTFields联合化疗的治疗策略不仅已应用于肺癌治疗，也广泛应用于其他恶性肿瘤治疗，如：胰腺癌、卵巢癌、恶性间皮瘤等[29]。(2)TTFields联合放疗：GΙLADΙ等[16]发现TTFields应用于被辐照的细胞中可通过阻断同源重组修复而破坏DNA的损伤修复，从而增强放疗对胶质细胞瘤的疗效，这与KARANAM等[30]的研究一致。KARANAM等[30]的研究也表明TTFields联合放疗可以抑制DNA损伤修复，从而增强放疗对肿瘤细胞的敏感性。罗详冲等[29]发现：TTFields开辟了恶性肿瘤治疗的新领域，在协同放化疗方面起着重要作用，但还需要对不同类型、不同分期的肿瘤进行横、纵向的大样本研究。因此，TTFields协同放化疗的作用机制、安全性以及不良反应等还需要深入研究，才能更好的发挥作用。

综上所述，TTFields是一种新型的治疗方式，治疗效果可观且不良反应小，有着广阔的应用前景，值得研究者们探索和挖掘。本研究利用文献计量法总结了TTFields近10年的研究热点。TTFields治疗策略、作用机制、协同作用等一直是该领域的焦点。我国对于TTFields的研究还处于初级阶段，相关领域学者应在该领域不断探索，在实践中积极将其与现有治疗相结合，以期更好地推动我国在该领域发展，更好地造福肿瘤患者。