氯法齐明致多种皮损表现的药疹1例

伍瑶，路永红*，林敏（1.遵义医科大学研究生院，贵州 遵义 563003；.成都市第二人民医院皮肤科，成都 610017）

1 病例资料

患者，女，31岁，因面部、手背红斑、丘疹、鳞屑伴痒1周于2020年6月来本院皮肤科就诊。1年前，患者于当地传染病医院诊断为肺结核，予以异烟肼、对氨基水杨酸、吡嗪酰胺、盐酸莫西沙星片抗结核治疗（具体用量不详）。2个月前，患者因多重耐药，抗结核方案调整为异烟肼300 mg 1次·d－1、吡嗪酰胺1.25 g 1次·d－1、氯法齐明胶囊100 mg 1次·d－1、盐酸莫西沙星片0.4 g 1次·d－1。入院前1周，患者于面部出现红斑、细薄鳞屑，额部、鼻周、口周出现毛囊性丘疹，双手背红斑、散在糜烂面，感瘙痒，无水疱、脓疱。患者未重视、未治疗，皮损逐渐加重。患者无激素用药史，无高血压、糖尿病病史，否认过敏史及冶游史。家族中无类似疾病及特殊病史。体格检查：体温36.6℃，脉搏82次·min－1，呼吸21次·min－1，血压116/76 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），余系统检查无特殊。皮肤专科查体：面颊、上眼睑红斑，上覆细薄鳞屑，额部、鼻周、口周密集芝麻至绿豆大小毛囊性丘疹。双手背边界不清的红斑，散在糜烂面，上覆黑痂，无水疱、脓疱、靶形损害，黏膜无受累（见图1）。实验室及辅助检查：血常规嗜酸性粒细胞百分数8.7%（参考值0.5%～5%）；血生化、尿常规、体液免疫及抗体谱、肿瘤标志物无异常。胸部CT示双肺叶多叶、多段斑片状高密度影，较5个月前明显吸收。腹部、泌尿系统彩超未见异常。皮肤镜检查：双手背皮肤镜下见暗红色背景，灶状分布点状、线状血管扩张，沿皮纹分布灰白色鳞屑，可见散在紫红色瘀点样结构，未见圈状、发夹状血管（见图2）。患者拒绝行皮肤病理检查。诊断：药疹。治疗：口服复方甘草酸苷片50 mg 3次·d－1、依巴斯汀10 mg 1次·d－1、盐酸左西替利嗪片5 mg 1次·d－1，外用黄连炉甘石洗剂3 mL 3次·d－1、地奈德乳膏1 g 2次·d－1、夫西地酸乳膏1 g 2次·d－1。，并停用氯法齐明胶囊。抗结核方案调整为异烟肼300 mg 1次·d－1、吡嗪酰胺1 g 1次·d－1、盐酸莫西沙星片0.4 g 1次·d－1。2个月后，患者于皮肤科门诊复诊，皮损开始好转，红斑较前稍淡，丘疹、鳞屑减少，双手背黑痂脱落。3个月后，电话随访获知患者皮损已完全消退。

图1 患者皮损表现

图2 皮肤镜检查

2 讨论

根据诺氏评分量表[1]，对该病例出现的药疹与氯法齐明进行关联性分析，患者在皮损出现前仅口服异烟肼、吡嗪酰胺、氯法齐明胶囊、盐酸莫西沙星片，未使用其他可能导致药疹的药物。其中异烟肼、吡嗪酰胺、盐酸莫西沙星片患者1年来一直口服，且未出现皮肤过敏反应，故可排除。患者停用氯法齐明2个月后，皮损开始消退，停药3个月后，皮损完全消退。这与氯法齐明反复给药后，消除半衰期至少70 d相符[2]。根据诺氏评分量表评估，得分为5分，即“很可能”。

氯法齐明，又名氨苯吩嗪，其主要结构是吩嗪核，在C-3和N-10位上具有苯基取代基，而C-2位上具有烷基亚氨基（R-亚氨基）基团[3]。氯法齐明既往主要用于治疗麻风病，2016年世界卫生组织建议将其作为耐药结核病的治疗用药[4]。结核分枝杆菌菌株主要包括两种增殖阶段，一种是对抗菌药物具有耐药性的慢速复制或不复制阶段；另一种是呈指数增长或可主动复制的对抗菌药物敏感阶段[5]。Mothiba等[6]认为，氯法齐明对自主复制和缓慢复制阶段的结核杆菌菌株具有活性，而对不处于复制阶段的结核杆菌菌株无效。其作用机制尚不明确，对于微生物细胞，目前可获得相关证据支持的机制包括“细胞内氧化还原循环”和“膜破坏”。氧化还原机制相关研究表明，氯法齐明可与甲萘醌竞争电子，从而影响分枝杆菌呼吸链的启动。通过该机制产生的还原性氯法齐明会自发氧化，从而产生抗微生物的活性氧[7-8]。此外，氯法齐明具有阳离子两亲性，分枝杆菌中的离子运输腺苷三磷酸酶易受到阳离子两亲物的抑制，同时阳离子两亲物可诱导蛋白质分子结构构象改变和功能丧失，从而导致膜破坏的发生[9]。另外一些研究表明，氯法齐明可通过增强磷脂酶A2的作用和释放溶血磷脂，来增强抗结核杆菌的作用[10]；还可选择性结合DNA鸟嘌呤，从而选择性作用于结核杆菌的DNA发挥抗菌作用[11]。对于真核细胞，氯法齐明的作用机制主要包括抑制质膜K＋-Na＋转运蛋白、K＋-ATP酶和Kv1.3钾离子通道，以上均为电压门控性，且对T淋巴细胞的活化和增殖至关重要，其通过抑制跨膜K＋通量从而对T细胞的活化进行干扰，减轻了分枝杆菌感染期间免疫介导的组织损伤。

氯法齐明最常见的皮肤不良反应是皮肤和黏膜的红染，一般在服用2周后可出现，可呈粉红色、棕色甚至黑色，少数患者可发生光敏反应，着色程度与剂量、疗程成正比。约70%～80%可出现鱼鳞病样改变，尤以四肢为主，冬季常见[12]。极少数还可出现皮肤色素减退。该例患者面部和手背出现红斑，但黏膜无改变，四肢未出现鱼鳞病典型菱形或多角形鳞屑，故排除氯法齐明导致的获得性鱼鳞病。该患者面部还出现毛囊性丘疹的痤疮样改变，手背有糜烂，笔者检索了国内外氯法齐明导致药疹的相关文章，发现无类似皮损的相关文献报道。