芪参益气滴丸对非阻塞性冠状动脉缺血疾病患者冠状动脉微循环功能障碍的影响

康利锐，袁晶晶，阿那日，刘洋，宋丽芸，王晔玲（吉林大学第一医院 心血管内科，长春 130021）

非阻塞性冠状动脉缺血疾病（INOCA）是指具有缺血相关症状，但经冠状动脉造影检查没有发现阻塞性冠状动脉狭窄或狭窄程度＜50%的疾病[1]。一项关于胸痛患者冠状动脉疾病的预测模型的研究显示，有高达70%的心绞痛患者经冠状动脉造影检查未发现阻塞性冠状动脉狭窄，且其中大部分患者冠状动脉造影显示正常或近乎正常[2]。这部分患者常被认作非心源性胸痛而错过治疗，导致其胸痛症状反复发作，生活质量受损，甚至在远期发生心肌梗死、心力衰竭等不良心血管事件[3]。INOCA可根据病理生理特点分为微血管性心绞痛和心外膜血管痉挛性心绞痛。微血管性心绞痛即指由于冠状动脉微循环障碍（CMD）引起的心肌缺血表现，约占INOCA患者的1/3～2/3[4]。冠状动脉微循环由冠状动脉前小动脉和小动脉构成，占整个冠状动脉树的95%，对心肌灌注具有重要的生理作用。我国专家学者于在2017年发布了首部CMD相关领域的专家共识《冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识》，关于CMD的诊治理念走在世界前列，且传统的中医中药以多靶点改善CMD在其有限的治疗措施中占据了重要的地位[5]。本研究旨在探讨中药芪参益气滴丸对INOCA患者CMD的疗效与不良反应，为临床治疗及后续研究提供参考。

1 资料和方法

1.1 临床资料

选取自2019年1月至2020年11月就诊于吉林大学第一医院的胸痛患者60例，采用随机数表法分为对照组（n＝30）和试验组（n＝30）。对照组男14例，女16例，平均年龄（60.00±13.04）岁，试验组男17例，女13例，平均年龄（57.2±11.46）岁。纳入标准：①具有典型或不典型缺血性胸痛症状不少于1个月；② 行冠状动脉造影（DSA）或冠脉CT血管成像（CTA）检查显示冠状动脉管腔正常或狭窄程度＜50%；③ 行左心心肌声学造影显示存在冠状动脉微循环功能障碍：心肌灌注延迟或有充盈缺损，定量分析示至少1个或以上心肌节段冠脉血流储备（CFR）＜2[6]；④ 签署检查及试验入组知情同意书。排除标准：① 存在阻塞性冠状动脉疾病，如急性心肌梗死、不稳定型心绞痛等；② 存在先天性心脏病、心脏瓣膜病、严重心律失常、心功能不全等其他心脏疾病；③ 合并脑血管疾病、支气管哮喘、肾功能不全、造影剂过敏及其他不能完成检查者；④ 同时服用其他可能影响实验结果的中药制剂者；⑤ 不能配合服药、随访、临床数据不全者。本研究经本院伦理委员会批准，伦理批准号为19K014-001。

1.2 方法

1.2.1 一般资料收集 入院后收集患者一般资料，包括性别、年龄、体质指数（BMI）、糖尿病史、高血压史、吸烟史。

1.2.2 DSA或CTA检查

① 冠脉造影：术前完善超声心动图、血生物化学指标、三大常规及凝血指标等检查，排除手术禁忌证，告知相关风险及注意事项，签署手术知情同意书。用5FTIG造影导管行冠状动脉造影，多体位投照观察：右冠状动脉(左前斜位、左前斜位＋头位)、右冠状动脉(右前斜位＋足位、右前斜位＋头位、左前斜位＋头位、正位＋头位)。

② 冠脉CTA：排除碘造影剂过敏等检查禁忌证及不能配合检查者，检查前练习闭气、空腹4～6 h，采用TGE64 排螺旋CT（仪器型号：Optima 660C，美国GE公司）行冠脉CTA检查，进行轴位平扫,注射对比剂碘帕醇（370 mg·mL－1，v＝5.0 mL·s－1)冠状动脉血管及周围胸腔心脏附近3 cm处进行增强扫描，经计算机呈现心脏各血管的三维图像,分析冠状动脉阻塞和血管狭窄情况。

1.2.3 超声检查

① 心肌声学造影（MCE）：患者取左侧卧位，于左上肢肘正中静脉建立静脉通道。采用低机械指数（mechanical index，MI）实时造影模式，调节增益使图像略有噪音背景，保持帧频＞25 Hz。0.8～0.9 mL·min－1的速度缓慢静脉推注1 mL造影剂[取声诺维（SonoVue，意大利Bracco公司）1支，加入0.9%的氯化钠溶液]，每次注射完毕静脉推注0.9%氯化钠溶液1 mL。采集心尖四腔、两腔、三腔和左心室短轴切面：每个切面高MI破坏造影剂微泡后15个心动周期，用低MI在每个心动周期的收缩末期观察冠状动脉微循环灌注。

② 三磷酸腺苷负荷（MCE）：向患者及家属告知检查注意事项及风险，签署知情同意后，由心内科医师全程陪同，连接心电和血压监测，纪录患者基线及每2 min的心率、血压和血氧饱和度的变化。每个患者分为基础阶段和负荷阶段。2个阶段均在极MI条件下取心尖四腔、两腔、三腔和胸骨旁短轴切面。取5支三磷酸腺苷（广东南药业有限公司，2 mL/20 mg）与40 mL 0.9%氯化钠溶液配成50 mL液体，以4.2×体质量（kg）mL·h－1的速度泵入静脉，泵入后4 min开始记录视频，与基础阶段各个切面的结果进行对比观察，观察心肌的造影剂灌注情况以及室壁运动变化情况。

③ 评估冠脉血流储备（CFR）：MCE可观察心肌微循环灌注，Qlab软件可分析三个切面6个室壁共12个节段的心肌灌注世间-强度曲线，根据指数曲线拟合公式y（t）＝A（1－e－kt）＋β自动计算得到微血管横截面积平台期造影剂强度（A）、造影剂微泡上升速率（β）及局部心肌血流量（A×β），腺苷负荷后冠脉充分扩张，得到负荷后的心肌血容量（A'）、心肌血流速度（β'）及心肌血流量（A'×β'），通过计算负荷阶段与基础阶段心肌血流量的比值，可定量计算得出冠脉血流储备（CFR）。

1.3 治疗方案

试验组在常规西药治疗的基础上给予芪参益气滴丸（天士力制药集团股份有限公司，批号：171202，规格：每袋0.5 g），每次0.5 g，每日3次。对照组给予与其外表相似，气味相同的芪参益气滴丸模拟剂（天士力制药集团股份有限公司，批号：171201、171202），其主要成分为聚二乙醇6000和纯化水，每次0.5 g，每日3次。联合阿司匹林、他汀类降脂药、β受体阻滞剂、硝酸酯类等常规抗动脉硬化、抗心绞痛西药治疗，避免应用地尔硫䓬、尼可地尔等可能影响冠脉微循环功能的药物。

1.4 观察指标

比较两组患者治疗前与治疗3个月后的临床症状、冠脉微循环功能指标（CFR）改善情况。

1.5 疗效判定

① 临床症状评定：胸痛、胸闷等症状消失视为显效；症状有所改善为有效；症状无明显改善或进一步加重，甚至发生心肌梗死、猝死为无效。

② 冠脉微循环功能评定：CFR明显改善至正常及CFR≥2视为显效；CFR较前提高但仍未达到正常视为有效；CFR无明显改善甚至降低视为无效。

1.6 安全性评估

试验组与对照组可能出现药物相关的皮疹、心悸、头晕、恶心、呕吐、转氨酶升高等不良反应。

1.7 统计学方法

采用SPSS 20.0版统计软件分析，计量资料符合正态分布的采用均数±标准差（±s）表示，两组间比较选用独立样本t检验；计数资料用频数（百分比）表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般临床资料比较

两组患者性别、年龄、体质指数、高血压病史、糖尿病病史及吸烟史差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，详见表1。

表1 两组患者一般临床资料比较(n＝30)Tab 1 General clinical data of the 2 groups (n＝30)

2.2 两组患者治疗前后临床症状改善情况比较

对两组患者进行临床症状调查，未到医院复查者给予电话随访。试验组总有效率83.3%。对照组总有效率33.3%，差异有统计学意义（P＜0.01），具体见表2。

表2 两组患者治疗前后临床症状改善情况比较(n＝30)Tab 2 Improvement of symptoms in the 2 groups before and after the treatment (n＝30)

2.3 两组患者治疗前后冠脉微循环功能改善情况比较

由于新型冠状病毒肺炎疫情影响及其他原因，试验组有4例患者未完成复查，对照组有7例患者未完成复查。根据复查结果，两组患者CFR均较前提高，试验组较对照组改善程度更高（P＜0.001），结果见表3；试验组总有效率为76.9%。对照组总有效率为43.5%，两组比较差异有统计学意义（P＝0.004）（见表4）。

表3 两组患者治疗前后CFR比较Tab 3 CFR in the 2 groups before and after the treatment

表4 两组患者治疗前后冠脉微循环功能改善情况比较Tab 4 Improvement of the coronary microcirculation function in the 2 groups before and after the treatment

2.4 两组患者不良反应发生情况比较

对两组患者进行不良反应调查，未到医院复查者给予电话随访。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

表5 两组患者不良反应发生情况比较(n＝30)Tab 5 Incidence of adverse reactions in the 2 groups (n＝30)

3 讨论

冠状动脉系统由心外膜下冠状动脉和冠脉微血管组成，随着冠状动脉不断向下分级，血管内径逐渐减小，冠脉造影所能显示的心外膜下冠状动脉（直径0.5～5 mm）为主要的传导血管，正常情况下对冠脉血流阻力最小。构成冠脉微血管的冠脉前小动脉和小动脉为主要的阻力血管，调节冠脉血流的分布，维持血压。近端和较大的小动脉以内皮依赖性血管舒张机制作为调节机制；中等大小的小动脉受肌源性调控，即通过血管平滑肌细胞伸张感受器调节血管舒缩，大多数远端小动脉受局部代谢活动的调控[7]。上述机制相互协调共同调节冠脉血流量以满足静息或活动时的能量需求。冠状动脉微血管在调节冠脉血流量和心肌灌注中有关键作用。当冠状动脉系统结构或功能发生异常导致冠脉血流量不能相应增加时，心肌细胞缺血缺氧引起心绞痛的症状。

临床上对于INOCA患者微循环功能的检查应用尚不足，大多数经冠脉造影检查排除心外膜阻塞性冠状动脉疾病患者的胸痛症状被认为非心源性胸痛，且未给予相应的药物干预，导致患者症状控制不佳，延误治疗。本研究采用MCE对INOCA患者进行微循环功能的评价，是无创的冠状动脉微循环功能检查手段，具有安全、廉价、可行性和重复性好、可床旁操作、无辐射性风险、造影剂随呼吸排出体外对肝肾功能要求低等优点，且已被证实其测定CFR与PET具有良好的一致性[8]。

目前尚无确切的微血管性心绞痛的治疗指南，对于胸痛症状的治疗存在一定挑战。推荐的管理措施包括对高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟等危险因素的控制；心绞痛药物治疗如β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂或者血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）等，可以改善CMD患者的CFR、提高运动耐量、改善心绞痛症状；他汀类药物具有降血脂、抗炎、改善血管内皮功能的作用，有证据表明他汀类药物可改善心肌缺血和CMD[9]。我国传统的中药被证实具有多靶点改善冠脉微循环的作用，联合常规西药可增强对冠脉微循环功能的改善。芪参益气滴丸是现代中成药的代表之一，其成分主要为黄芪、丹参、三七、降香油等中草药的提取物。黄芪皂苷可补气、改善心功能、逆转心肌重构[10]；丹参可通过抑制血小板聚集及血栓形成而发挥抗心肌缺血作用；三七可活血、改善微循环、降低血黏滞度，降香油可促进吸收、镇静、改善内皮弹性，具有保护血管内皮，修复血管内皮细胞的损伤，4味中药相配伍，药效相加，具有微小血管的再生、促进侧支循环的作用[11]。已有较多前瞻性随机对照研究证实芪参益气滴丸对慢性心力衰竭患者具有逆转心肌重构、提高心功能，改善患者症状，提高运动耐量的作用[12-13]。动物实验及临床试验均证实芪参益气滴丸可通过改善缺血再灌注损伤而保护冠脉微循环功能[14-16]。但关于芪参益气滴丸对于INOCA患者疗效的临床研究较少，本研究通过MCE测定CFR探讨了芪参益气滴丸对INOCA患者冠脉微循环功能的疗效，结果显示芪参益气滴丸可改善INOCA患者的冠脉微循环功能，且安全性良好，为临床上CMD患者的治疗提供了试验依据。

但本研究也存在单中心、样本量少、无预后比较等不足，未来希望有更多的基础与临床研究探究冠脉微循环障碍的诊断与治疗，为冠脉微循环障碍患者提供更科学、合理、有效的治疗方案。