依达赛珠单抗逆转达比加群酯蓄积出血患者的药学监护

武明芬，朱斌，吴汀溪，赵志刚（首都医科大学附属北京天坛医院 药学部，北京 100070）

达比加群酯是一种新型口服抗凝药（new oral anticoagulants，NOACs），通过直接抑制凝血酶而发挥抗凝作用，它是一种前体药物，口服后在体内代谢为达比加群而发挥直接抗凝血活性。现已经广泛用于非瓣膜性心房颤动患者卒中的预防和急、慢性血栓栓塞性疾病的预防及治疗。抗凝的主要不良反应是出血，根据出血的严重程度不同，需要采取的处理措施也不同。轻微的出血可以对症支持处理或者减少抗凝药物的剂量。当遇到一些紧急手术或出现无法控制的出血时则需要逆转剂来拮抗凝血作用。达比加群酯是第一个具有拮抗剂的NOACs，其特异性拮抗剂是依达赛珠单抗（idarucizumab）[1]。依达赛珠单抗在国内上市时间较短，使用和报道病例较少。文章通过总结分析1例服用达比加群酯发生出血后使用依达赛珠单抗逆转抗凝的治疗过程，为临床用药提供参考。

1 病例资料

1.1 现病史及既往史

患者，女，66岁，因“血尿2个月，鼻出血1个月，间断恶心、呕吐1周”入院，入院诊断“肾衰竭、房颤、糖尿病”。患者2个月前无明显诱因出现肉眼血尿，为鲜红色，当时无明显颜面及肢体水肿，无口腔溃疡、光敏感，无不规则发热，无皮疹、无关节痛等。1个月前出现间断鼻腔出血，5 d前听力减退，1周前患者出现恶心、纳差，伴有间断呕吐，呕吐物为胃内容物。糖尿病病史1年，服用格列齐特（达美康，30 mg qd）控制血糖；心房纤颤病史6年，服用达比加群酯（110 mg bid）、比索洛尔（5 mg bid）、地高辛（0.125 mg qd）；脑梗死病史1年，未留后遗症。

1.2 入院检查结果

体温36.3℃，脉搏84次·min－1，呼吸18次·min－1，血压135/78 mmHg（1 mmHg＝133.3 Pa）。患者神清，反应迟钝，听力减退，贫血面容。血生化：血钾5.4 mmol·L－1↑，钠134.4 mmol·L－1↓，葡萄糖10.23 mmol·L－1↑，尿素氮43.5 mmol·L－1↑，总二氧化碳12.2 mmol·L－1↓，总蛋白82.4 g·L－1↑，白蛋白42 g·L－1，肾小球滤过率（eGFR）3.84 mL·min－1↓，血淀粉酶120 U·L－1，血肌酐（Scr）898.6 μg·L－1↑。血常规：白细胞绝对值（WBC）10.35×109·L－1↑，血红蛋白（HGB）99 g·L－1↓，血小板绝对值（PLT）284×109·L－1，中性粒细胞相对值（GRA%）84.7%↑。凝血功能：凝血酶原时间（PT）61.3 s↑，国际标准化比值（INR）5.29↑，活化部分凝血活酶时间（APTT）113.1 s↑，纤维蛋白原（Fbg）测不出，凝血酶时间（TT）测不出。B型钠尿肽（BNP）573.9 pg·mL－1↑，磷酸激酶同工酶（CK-MB）2.8 ng·mL－1↑，肌红蛋白（Myo）226.4 ng·mL－1↑，肌钙蛋白I（cTnI）0.103 ng·mL－1↑。

2 临床治疗和药学服务过程

入院后检查结果显示患者凝血功能明显异常，HGB进行性下降，当日16：00左右患者呕吐咖啡样物质，量约50 mL，考虑消化道出血，及时给予禁食、奥美拉唑（40 mg ivgtt qd）抑制胃酸、口服凝血酶（2000 iu po q4 h）及硫糖铝（10 mL po tid）治疗。针对患者的出血情况，临床药师提出以下建议：① 患者PT 61.3 s，INR 5.29，APTT 113.1 s，Fbg、TT测不出，显示患者凝血功能异常，患者有房颤病史，长期口服达比加群酯，目前APTT大于2倍正常值上限，有大出血风险，建议停止使用达比加群酯抗凝，密切监测生命体征及致命性出血风险，根据出血情况给予凝血酶原复合物、纤维蛋白原或新鲜冰冻血浆治疗；② 患者eGFR 3.84 mL·min－1，肾衰竭，建议补充治疗后进行血液透析，若出血严重必要时给予达比加群酯拮抗剂依达赛珠单抗治疗。医师采纳药师建议，停止使用达比加群，并给予Fbg（2 g ivgtt qd）、凝血酶冻干粉（2000 iu po q4 h）、重组人促红素注射液（3000 iu ih qod）治疗。

治疗后患者仍有血尿、鼻出血、消化道出血的症状，HAS-BLED出血风险评分6分，提示高危出血风险。患者既往长期口服抗凝药，目前肾衰竭，出血可能与肾衰竭导致达比加群酯蓄积有关，严重出血风险极高，如果出现颅内出血或消化道大出血有危及生命的可能，临床药师建议立即给予依达赛珠单抗逆转达比加群的抗凝作用，依达赛珠单抗5 g，分2次静脉推注，两次间隔 10 min。医师采纳药师建议，联系药房采购依达赛珠单抗，家属签署知情同意后，开始给予依达赛珠单抗逆转治疗，过程顺利，没有发生不良反应。给药20 min 后凝血功能与给药前比较见表1。

表1 依达赛珠单抗治疗前及治疗20 min后凝血常规的比较Tab 1 Coagulation before the administration and 20 min after the treatment with idacelizumab

给予逆转剂后患者未再呕吐咖啡样物质，也未出现鼻出血和血尿。查体：血压123/73 mmHg，患者神清，反应迟钝，听力减退，贫血面容，两肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心率68次·min－1，心律绝对不齐，第一心音强弱不等，二尖瓣及主动脉瓣可闻及病理性杂音。腹软，无压痛及反跳痛、肝脾肋下未触及。双下肢无明显水肿。凝血功能较前明显好转。继续给予重组人促红细胞生成素（3000 iu ih qod）纠正贫血，碳酸氢钠注射液（10 mL：500 mg ivgtt qd）纠正酸中毒，比索洛尔（5 mg po qd）、地高辛（0.125 mg po qd）控制心室率，阿托伐他汀（20 mg po qn）降血脂等对症治疗。

患者入院第3日，复查凝血常规较前有所反弹，具体结果见图1。考虑与肾衰竭引起的达比加群蓄积、组织重新分布有关。医师拟行股静脉置管，给予血液透析治疗，以促进达比加群的清除，并对症补充Fbg（2 g ivgtt qd）。但患者长期口服地高辛、比索洛尔，地高辛容易引起低血钾，而血液透析也能造成低血钾，目前患者心功能正常，心率（48次·min－1）偏慢，临床药师建议暂时停用地高辛，比索洛尔剂量由5 mg减为2.5 mg，透析过程全程化肝素抗凝治疗。医师采纳药师建议，停用地高辛，比索洛尔剂量减量，给予患者肝素钠注射液（5000 U，静脉推注，q8 h）抗凝，血液透析促进达比加群清除，同时给予凝血酶原复合物和Fbg对症治疗，其余治疗同前。患者凝血功能逐步好转，病情稳定，未再出血。

图1 患者凝血功能指标变化趋势图Fig 1 Changes in coagulation function indexes of patients

入院第11日，患者凝血功能明显好转，凝血酶时间仍高于正常，病情稳定，未见出血。CHA2DS2-VAS评分6分，需要抗凝治疗；HASBLED评分3分，出血风险临界值；eGFR 8.39 mL·min－1↓，INR 1.2↓，PT 13.7 s↑，APTT 32.0 s，医师请药师会诊重启抗凝治疗方案。药师会诊建议：① 患者存在房颤，CHA2DS2-VAS评分6分，血栓风险较高，需要尽快重启抗凝治疗，但是目前PT仍高于正常值，建议先继续使用肝素抗凝治疗，待凝血指标正常后重启口服抗凝；② 重启口服抗凝禁用达比加群酯，可以考虑使用华法林，需要注意目前患者eGFR＜15 mL·min－1，使用华法林仍有很大的出血风险，应严密监测INR，控制INR在2.0左右；③ 华法林未起效前，可以与肝素桥接直至INR达标，再停用肝素。医师采纳药师建议，继续给予患者肝素钠注射液抗凝治疗，继续规律血液透析，期间无出血及血栓不良事件，病情稳定。入院第17日，患者拟次日行前臂动静脉内瘘成形术，抗凝药物由普通肝素调整为低分子肝素（4000 Axa ih qd）。入院第24日，患者凝血功能恢复正常，开始给予华法林（3 mg po qd）口服抗凝治疗，与低分子肝素（4000 Axa ih qd）桥接3 d，复查INR 1.58，未达标，继续桥接治疗2 d，复查INR 2.06，停用低分子肝素，继续口服华法林抗凝治疗。入院第29日，患者病情稳定，出院康复治疗。

3 讨论

3.1 抗凝治疗出血原因分析及应对措施

3.1.1 出血原因分析 该患者出血原因有两个：

① 慢性肾脏病造成达比加群蓄积出血。达比加群主要经肾脏清除，清除率大于80%。与肾功能正常者用药相比，肌酐清除率为30～50 mL·min－1的患者达比加群的暴露量升高约2.7倍；肌酐清除率为10～30 mL·min－1者达比加群的暴露量升高约6倍，半衰期延长约2倍。该患者既往肾功能正常，但是2个月前已有肉眼可见的血尿，发现肌酐增高6 d，入院腹部超声示双肾弥漫性病变，诊断为慢性肾脏病基础、急性肾衰竭。根据Cockcroft-Gault公式计算该患者肌酐清除率为5.51 mL·min－1，会造成达比加群严重蓄积，暴露量成倍增加，所以考虑患者出血主要与其慢性肾脏病有关。

② 药物相互作用。患者既往有脑梗死病史，一直服用阿托伐他汀，阿托伐他汀与达比加群联用会造成后者的血药浓度增加，增加出血风险，但是对于此类作用的研究结果尚不统一，且不同的他汀对于达比加群的影响也不同[2]。对于此类患者可以考虑调整降脂药物，以减少药物相互作用导致的不良反应。

3.1.2 使用抗凝逆转剂的必要性 任何抗凝药物都会增加出血风险，出血严重时可危及生命。在处理接受抗凝治疗的出血患者时，正确处理取决于出血严重程度的风险分层、抗凝状态和基础的抗凝适应证。有3个关键的考虑因素：出血事件是否危及生命，出血部位是否危急，使用的药物、剂量和最近使用的时间如何[2]。2017年美国心脏病学会（ACC）《口服抗凝药患者出血管理的决策路径专家共识》[3]对抗凝逆转剂推荐意见：仅当出血危及生命、或关键部位出血、或大出血不能控制时，推荐使用逆转剂。2018年欧洲心律学会（EHRA）《房颤患者NOACs临床实践指导更新》对于服用NOACs遇到出血并发症的处理[4]建议：对于达比加群非致命性大出血，可以考虑使用依达赛珠单抗；对于致命性大出血，给予依达赛珠单抗（5 g iv）。本案例中患者慢性肾衰竭，血尿2个月，鼻出血1个月，间断呕吐1周，HGB下降，贫血；INR 5.33，APTT长达77.9 s，Fbg、TT均测不出（危急值），显示患者凝血功能严重异常，APTT为服用达比加群酯的主要监测指标，大于2倍正常值上限说明出血风险高，该患者随时有大出血的可能，且给予口服凝血酶、静脉注射Fbg等对症处理后仍有出血，故使用抗凝逆转剂非常有必要。

3.2 如何使用抗凝逆转剂

3.2.1 抗凝逆转方案 2020年中国《达比加群特异性逆转剂依达赛珠单抗的临床应用专家共识》[5]中依达赛珠单抗推荐的用法有两种：① 使用剂量为5 g（2.5 g/次×2次），可通过2次连续静脉输注（每次输注时间为5～10 min，2次间隔不超过15 min）；② 采用1次5 g静脉快速注射给药，以逆转达比加群的抗凝效应。研究证实[1]，依达赛珠单抗剂量无需根据年龄及基础肾功能情况调整，并可与新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物以及活化凝血酶原复合物等支持性治疗同时使用[5]。本案例采用依达赛珠单抗5 g，分2次静脉推注，2次间隔10 min。给药20 min后，凝血指标APTT及TT恢复正常，没有出现任何不良反应，逆转快速有效，与临床应用研究结果一致。

3.2.2 依达赛珠单抗使用剂量 逆转达比加群抗凝作用，单次5 g剂量的依达赛珠单抗对绝大多数病例是足够的，能够在5～30 min内迅速完全逆转，并可维持24 h[6-7]。本案例采用推荐的常规剂量5 g[8]，仅使用一次，给药20 min后顺利实现了凝血指标的逆转。然而也有研究显示[9]，尽管使用了完全剂量的依达赛珠单抗，达比加群抗凝作用仍未完全逆转。有研究表明[7]，如果有复发或持续出血和客观证据表明达比加群有残余抗凝作用，则允许第二次使用5 g剂量的依达赛珠单抗，提示5 g固定剂量的拮抗剂中和抗凝可能存在一个限度。

3.2.3 凝血常规反弹的原因分析 案例中患者凝血时间在第3日反弹升高，可能是未结合的达比加群从血管外室重新分布到血管内室。2017年RE-VERSE AD研究[7]中，503例使用达比加群逆转抗凝的患者中，有114例出现凝血时间反复升高，主要发生在拮抗治疗后的12～24 h，有10例患者出现出血；在凝血时间反复升高的患者中，只有那些新出现或反复出血的患者才应考虑使用第二剂依达赛珠单抗。本例患者第3日凝血时间出现反弹升高，但是并未出现反复出血，所以未给予第二剂拮抗剂。TT与APTT值可以定性评价达比加群的抗凝活性及出血风险，TT可以更加敏感地反映达比加群抗凝活性，TT值正常时提示体内达比加群抗凝活性已消失，APTT大于2倍正常值上限，提示出血风险高。该患者第3日TT值未测出，APTT值77.6 s，考虑与患者肾衰竭导致的达比加群蓄积、组织重新分布有关。达比加群的蛋白结合率较低，透析可将其清除，所以采取股静脉置管，给予血液透析治疗，并对症补充Fbg，患者凝血功能逐渐恢复正常。

3.3 重启抗凝治疗方案探讨

3.3.1 重启抗凝治疗时机 患者出血得到控制后，是否需要重新启动抗凝，取决于患者的血栓风险和再出血风险。2020年ACC发布《口服抗凝期间出血管理的专家共识决策路径》[10]，建议如果已经止血且临床情况稳定，高栓塞风险的患者可考虑尽早重新启用口服抗凝药物。《依达赛珠单抗临床应用专家共识》[5]建议：依达赛珠单抗半衰期很短，约47 min，在情况允许的情况下，肾功能正常的患者应该在逆转后24 h内重启抗凝治疗，这对于降低血栓形成的风险非常重要。但是依达赛珠单抗在肾功能不全患者中的半衰期会延长，这类患者应适当推后重启抗凝治疗的时机，必要时更换抗凝方案[1]。患者肾衰竭需要持续透析治疗，充分抗凝是保证透析能够顺利进行的必要条件。对于严重肾功能不全的患者，抗凝治疗应该首选肝素。原因是普通肝素在网状内皮系统和肝脏代谢，并通过尿液排泄，使用治疗剂量时，肾功能不影响肝素的清除，在肾功能不全或肾衰竭患者中，通常不需要调整剂量；低分子量肝素10%～40%由肾脏排泄，在肾衰竭患者中的半衰期可能延长，增加出血风险。因此，药师推荐从第3日开始透析前启用普通肝素抗凝。

患者既往房颤，家属因费用问题拒绝左心耳封堵术，所以需要重启口服抗凝。2017年ACC专家共识[3]建议：出血停止后，尽早重启抗凝获益较大。2018年EHRA[4]消化道大出血后重启抗凝建议：4～7 d后，尽快启动口服抗凝药物。本案例患者CHA2DS2-VAS评分6分、房颤，高血栓风险，需尽快启动抗凝，但是考虑患者凝血指标TT第11日还未恢复正常，不适宜重启口服抗凝治疗，所以继续选择肝素抗凝治疗。入院第17日，患者次日拟行前臂动静脉内瘘成形术，医师考虑到普通肝素半衰期短，还需要根据患者个体情况进行调整，术中有可能需要追加剂量，所以调整为低分子肝素抗凝。入院第24日，患者凝血指标正常后，及时重启华法林口服抗凝。

3.3.2 重启口服抗凝药物选择 达比加群80%通过肾脏清除，重度肾功能不全（肌酐清除率＜30 mL·min－1）患者禁止使用，本案例患者肌酐清除率＜15 mL·min－1，重启口服抗凝不能选择达比加群。华法林主要经过肝脏代谢，轻中度肾功能不全者无需调整剂量。2014年美国心房颤动管理指南指出[11]，对于CHA2DS2-VAS≥2分的非瓣膜性心房颤动患者，若患有终末期肾病（肌酐清除率＜15 mL·min－1）或正在接受透析治疗，华法林抗凝治疗为Ⅱa类适应证，建议调整剂量使INR在2.0～3.0。结合患者个体情况，患者重启口服抗凝选择华法林，但是华法林在严重肾功能不全患者中应用，也会增加出血风险，为降低出血风险，选择控制INR在最低抗凝有效值2.0左右。

3.3.3 华法林的桥接治疗 口服华法林需要桥接的原因有两点：

① 华法林抗凝的机制为抑制维生素K依赖性凝血因子（包括因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ）及抗凝蛋白C和蛋白S的合成，达到延长机体凝血时间而发挥抗凝作用。凝血酶原的半衰期约为72 h，因此口服华法林至少需要3 d体内原有的凝血酶原水平才会明显减低，这时候华法林才会发挥抗凝作用。

② 与凝血因子相比，抗凝蛋白C和蛋白S的半衰期较短（6～8 h），华法林在初始应用时更快地降低蛋白C和蛋白S水平，所以在其治疗早期可以观察到矛盾的促凝效应。因此，由静脉抗凝转换为华法林口服抗凝时，需要桥接治疗（应持续给予全剂量肝素，并联用华法林4～5 d，直到INR达标，才可停用肝素[12]）。

4 总结

临床药师对1例应用依达赛珠单抗逆转达比加群酯抗凝活性的患者进行全程药学监护，协助临床医师制订抗凝逆转治疗和重启抗凝治疗方案，为临床抗凝逆转用药提供参考。