川乌炮制历史沿革以及现代应用研究进展

王瑞，王秋红（.黑龙江中医药大学省部共建教育部北药基础与应用研究重点实验室，黑龙江省中药及天然药物药效物质基础研究重点实验室，哈尔滨 50040；2.广东药科大学中药学院，广州 50006）

川乌为毛茛科植物乌头Aconitum carmichaeliiDebx.的干燥母根，常用于关节疼痛、心腹冷痛、寒疝作痛等症[1]。川乌生品毒性大，古今临床运用中，常以炮制品的形式入药，如蒸或煮制川乌，古籍中还记载有姜汁煮制、醋煮制、盐蒸制等方法。川乌化学成分主要包括生物碱类、黄酮类、多糖类、苷类以及其他成分，具有一定的强心、抗炎、镇痛、抗肿瘤等作用。

1 历史沿革

1.1 古法炮制

川乌始载于《神农本草经》，因其有毒，列为下品。在漫长的用药历史中，川乌的炮制方式与炮制辅料逐渐趋于多元化，汉代以前主要为浸渍法；汉代采用蜜制、煎煮法炮制；晋代开始采用火制法，比如煨法；南北朝时期沿袭了蜜制法、火制法，并且出现了炮制法；唐代首次使用了姜汁、醋、糯米等辅料以及炒制法；宋至元时期，辅料形式以及炮制方式更加多样化，辅料炮制技术发展迅速；明清时期增加了多辅料配合炮制，单一辅料或多种辅料同用的炮制方法运用更加普遍，具有解毒作用的生姜、甘草使用也更加广泛（见表1）[2-24]。

表1 古籍记载川乌炮制方法Tab 1 Ancient books record Aconiti Radix processing method

1.2 现代炮制方法

川乌的现代炮制中辅料的应用逐渐减少，炮制方式也趋于单一化，主要可以概括为净制、润制、煮或蒸制、切片干燥这几个步骤。目前国内炮制规范主要有《中国药典》《全国中药炮制规范》和各省、市、自治区的中药饮片炮制规范，在《中国药典》以及各地地方标准中，成品性状的评判标准比较统一，对于炮制品形状、颜色、表面性状、质量、断面、气味等方面进行了规定。另外，《中国药典》中川乌炮制运用蒸煮法，没有辅料添加，各地地方标准中对于炮制辅料的选择方面各有不同，大多选择甘草、金银花、皂角、黑豆、生姜、醋、鲜姜、豆腐、白矾中的一种或几种作为辅料（见表2）[25-34]。

表2 现代川乌炮制方法Tab 2 Modern Aconiti Radix processing method

2 化学成分

川乌的化学成分主要为生物碱类化合物。主要包括C-19型生物碱、C-20型生物碱以及其他类生物碱。此外，川乌中还含有多糖类、黄酮类、苷类、有机酸类等非生物碱成分。秦语欣等[35]运用HPLC-MS比较了川乌炮制前后化学成分的变化，结果生川乌中检测到99个成分，制川乌中检测到106个成分，炮制前后共有成分为53个；炮制后新增了53个成分并指认出13个成分，大部分为焦乌头碱类，减少了46个成分，指认出9个成分，多为双酯型生物碱，包括翠雀它灵、10-羟基乌头原碱、13-去氧乌头次碱等。王加等[36]利用GC-MS法分析了川乌炮制前后挥发性成分的变化，结果显示川乌炮制前后挥发性成分有变化，且与提取方法有关。通过比较不同提取方式得到的挥发性成分之间的差别，发现采用水蒸气蒸馏法炮制前后挥发油某些种类含量有所降低，生品中富含棕榈酸和硬脂酸，炮制后主要成分为肉豆蔻酸、硬脂酸；挥发油提取器提取的生品主要成分为正十五酸和硬脂酸，炮制后富含棕榈酸；索氏提取器提取的结果显示炮制前后脂肪酸成分变化不大，硬脂酸和棕榈酸为主要成分。吴兆熹等[37]对中药炮制前后功效变化与微量元素关系进行研究，发现川乌炮制后，元素含量增加的只有Br、Na、Ti等6种，而减少了Ca、Fe、Cd等25种。孙翠华等[38]比较了炮制前后几种有害无机元素含量，结果显示炮制后川乌中As、Hg、Sb等有害无机元素均有所降低。炮制对川乌生物碱类成分的影响主要表现为加热使剧毒的双酯型生物碱水解得到毒性较小的苯甲酰单酯型生物碱。炮制减毒还表现为炮制过程中微量元素以及有害无机元素的含量变化。

3 药理、毒理作用

3.1 生川乌药理作用

生川乌具有良好的镇痛、抗炎、抗肿瘤等作用，其主要作用成分为乌头碱类。有研究对比了生乌头与制乌头提取物的药理作用，发现口服给药时生乌头提取物疼痛抑制率（73.94%）远大于制乌头提取物（29.97%）；体外抗肿瘤实验显示，剂量相同时，生乌头提取物对人胃腺癌（AGS）细胞增殖抑制作用较制乌头提取物更强[39]。

3.2 生川乌毒理研究

生川乌毒性较大，使用过程中应当谨慎。生川乌内服应慎用，酒浸、酒煎服易引起中毒。大鼠急性毒性实验测得生乌头与制乌头提取液的半数致死量（LD50）分别为3.9 g·kg－1和21.0 g·kg－1，相当于临床剂量的4倍及20倍，数据显示制乌头的LD50是生乌头的5倍[39]。Liu等[40]对斑马鱼胚胎进行毒理学筛查，并通过观察其心脏形态和功能比较乌头碱和中乌头碱的心脏毒性差异，结果2.52 μg·L－1乌头碱和20 μg·L－1中乌头碱即可导致心血管系统不足，心包水肿的半数有效浓度（EC50）也显示乌头碱比中乌头碱毒性更强。生川乌毒性主要表现为心脏毒性、肝脏毒性和肾毒性。心脏毒性的主要作用机制为钙超载、致心律失常、损伤血管内皮细胞[41]。孙凤姣等[42]研究了生川乌醇提物致心、脑毒性的表现及其对血管内皮的影响，结果显示大鼠左心室和海马区血管内皮细胞明显损伤、凋亡；局部海马区神经元胞质溶解、核碎裂，胶质细胞凝固性坏死。

3.3 制川乌药理作用

3.3.1 强心作用 川乌具有强心、扩张血管作用，可用于治疗心力衰竭、心肌缺血、高血压、心律失常等心血管系统疾病。研究表明其水溶性生物碱去甲乌药碱、去甲猪毛菜碱、消旋去甲乌药碱等，脂溶性生物碱乌头碱、次乌头碱、尼奥宁等，以及水溶性非生物碱附子苷、尿嘧啶等均有强心作用。孟甄等[43]对生、制乌头总生物碱对心脏功能影响进行比较，发现生、制乌头的生物碱都能增加离体心脏的收缩幅度，加快心率，且生乌头作用强于制乌头。

3.3.2 抗炎镇痛作用 川乌具有祛风除湿、温经止痛的功效，其中乌头碱类、黄酮类成分对风寒湿痹的关节疼痛、头痛、胁痛、癌痛等都有很好的治疗效果，但其毒性大，安全性小，临床使用受到限制。孙丹妮[44]通过制川乌对甲醛所致的慢性炎症疼痛模型研究发现，制川乌镇痛主要为中枢机制，可以提高炎症状态下小鼠的痛阈值，但对于小鼠的基础痛阈值无明显影响，表明制川乌只对病理状态机体有镇痛作用，且无耐受性。Nesterova等[45]研究了黄花乌头二萜生物碱对大鼠足肿胀模型以及踝关节损伤模型的作用情况。结果表明，在不同的急性炎症反应模型中黄花乌头二萜生物碱均有明显的抗渗出作用，与现代非甾体药物不同的是生物碱没有明显的致溃疡作用。

3.3.3 抗肿瘤作用 川乌的抗肿瘤活性成分主要是生物碱和多糖类，对于卵巢癌、肺癌、肝癌、胃癌、食管癌以及骨癌等均有一定的治疗效果[46]。乌头注射液对在体小鼠腹水型肝癌抑制率为47.8%～57.4%，能抑制癌细胞的有丝分裂，常用于晚期胃癌和原发性肝癌；能缓解消化道症状，增加食欲；还有很好的镇痛作用[47]。Wang等[48]研究了乌头碱对卵巢癌的作用，结果发现乌头碱对卵巢癌的作用机制为抑制血管内皮生长因子和低氧诱导因子1α的表达，从而激活雌激素受体β（ERβ）信号传导，另外乌头碱还显著下调了基质金属蛋白酶2（MMP2）和基质金属蛋白酶9（MMP9）的表达，在肿瘤侵袭转移中起关键性作用。饶朝龙等[49]研究了乌头类生物碱对ras基因表达的影响，结果在乌头类生物碱的作用下，细胞增殖受到抑制，ras基因表达受到影响，表明乌头碱类成分抗肿瘤作用机制的重要靶点可能是ras基因以及Ras/Raf/MAPK激酶（MEK）/有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号级联通路。

3.3.4 免疫调节作用 川乌调节免疫的作用主要表现在对各种炎症均有明显的抑制作用，其作用的主要成分为乌头碱、新乌头碱、滇乌碱等。研究发现乌头碱可以增高正常小鼠以及皮质酮所致阳虚模型小鼠Ia抗原的表达，从而增强小鼠腹腔巨噬细胞递呈抗原能力，促进免疫应答[50]。Li等[51]对乌头碱治疗系统性红斑狼疮进行研究，发现乌头碱能显著改善BALB/c小鼠的健康状况，降低升高的白细胞数，降低血清抗双链DNA抗体水平，明显改善肾组织病理损害，减少肾小球内免疫球蛋白（IgG）沉积。

4 临床应用

川乌有祛风除湿、温经止痛的功效，常用于治疗类风湿关节炎、风湿、腰间盘突出等各种风湿性、骨关节疾病及各种痛症。川乌在临床应用的研究主要可以总结为用量及配伍两方面[52]。各古籍及现代临床应用中，根据疾病、证型、症状的不同常选择不同的剂量、配伍不同的中药。祛风除湿、驱寒逐冷治疗风湿性疾病[53]，其用量为5～30 g，常与麻黄、薏苡仁合用。邱铕滇等[54]观察乌头汤治疗风湿痹症的临床疗效，以常规治疗为对照组，乌头汤治疗为观察组，比较两组的临床疗效、血小板计数（PLT）以及类风湿因子（RF）等发现治疗后观察组总有效率为93.02%，明显高于对照组的74.42%；通络散寒止痛治疗骨关节病、各种痛症[55]，用量为5～40 g，多与芍药、桂枝、桑枝、川芎配合。顾向浩等[56]对口服乌头汤联合中药热敷治疗膝骨关节炎阳虚寒凝证进行了研究，比较治疗前后关节疼痛、临床疗效、安全性，结果总有效率为88.24%，且无明显不良反应；温阳祛瘀通络治疗糖尿病周围神经病变，用量为9～120 g，配伍制草乌、制马钱子粉、乳香、没药、水蛭等。有研究以川乌通络方治疗糖尿病周围神经病变，川乌通络方患者为观察组，α-硫酸锌患者为对照组，对比两组患者治疗的效果，发现观察组有效率（91.11%）高于对照组（71.11%）[57]。另外，由于川乌毒性较大，常需先煎、久煎，饭后服用[58]。

5 讨论与结论

川乌炮制过程中是否加辅料、加何种辅料、以及加多少辅料，各地地方标准差异较大；2020年版《中国药典》[59]中制川乌炮制过程中各种成分的转化没有直观的评判标准，传统上以“口尝微有麻舌感”作为判断川乌的无毒和有效的标准，主观差异较大；现有的各省、市、自治区川乌炮制规范的操作性仍难以保证规范统一；川乌炮制科学化、规范化、统一化还有待提高。另外，随着现代科技发展，一些新的炮制方法也随之产生，如高压蒸法[60]、高温烘制[61]以及微波炮制[62]等，可为川乌炮制方向提供新思路。

研究表明，川乌炮制前后生物碱类成分结构变化已基本明确，但其他多糖类、苷类等成分炮制前后结构变化尚未明确，未来可在这方面加以研究。

川乌炮制主要是为了减轻毒性。川乌中双酯型生物碱既是毒性成分、又是有效成分经加热处理后转换为单酯型生物碱，其药理作用减弱的同时毒性降低，安全性大大提高。生川乌多集中于毒理作用研究，制川乌作用主要体现在强心、抗炎镇痛、抗肿瘤、免疫调节等方面，主要作用物质为生物碱类、黄酮类成分等，在以后的研究中可对其他类成分进行深入研究以期发现新的作用成分。另外，查阅大量文献后发现，川乌强心作用研究较少，后续可以在这方面加以研究，并且比较其与附子的药理作用差异。

川乌临床上多用来治疗痹症，如风湿、骨关节疼痛等症，随着现在药理研究越来越深入，其应用范围也在一步步拓展。配伍、剂量可成为川乌临床应用研究的重要方向。