匹伐他汀联合依折麦布或多廿烷醇治疗老年心血管疾病的效果对比

刘立新，田国祥，武云涛，陈艳梅，姚璐

中国人民解放军总医院第七医学中心干部病房四科，北京 100700

血脂异常与动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)密切相关，其中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高与ASCVD存在因果关系，被公认为心血管事件的独立危险因素，他汀类药物因能有效降低LDL-C及心血管事件的发生率，已成为防治ASCVD的基石[1]。最新研究显示以他汀为基础的联合降脂还能进一步降低ASCVD风险，并且与LDL-C下降的绝对增幅直接正相关[2]。依折麦布是当前最常用的联用药物，已获得国内外指南的重点推荐；而多廿烷醇是一种新型植物性调脂药，也具有良好的降脂效果和用药安全性，但受限于价格，临床应用相对较少。本研究拟通过对比观察LDL-C未达标的老年ASCVD患者服用匹伐他汀联用依折麦布或多廿烷醇，初步探讨两种联合治疗的调脂效果及安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2018年3月至2019年10月在解放军总医院第七医学中心首保门诊就诊及老年病房住院治疗的老年心血管病患者共96例，其中男性88例，女性8例；年龄范围72～95岁，年龄(86.3±4.6)岁。患者主要的合并疾病包括高脂血症、高血压病、2型糖尿病、慢性肾脏病(CKD 1～3期)。根据随机数字表法将患者分为两组，各48例，两组患者的基线资料对比差异无统计学意义(P> 0.05)，具有可比性(表1)。

表1 两组患者基线临床资料的比较

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①年龄> 70岁；②入选时抽静脉血化验：LDL-C≥2.07 mmol/L，伴或不伴有高脂血症[三酰甘油(TG)≥1.70 mmol/L]；③现服用匹伐他汀，无其他调脂药物；④至少合并下列心血管疾病之一：冠状动脉粥样硬化性心脏病(既往心肌梗死、冠脉血运重建术后、心绞痛)、缺血性脑卒中、下肢动脉粥样硬化性疾病。排除标准：①既往对依折麦布、多廿烷醇、匹伐他汀钙中任一成分过敏者；②入选前6个月内有急性冠脉综合征、急性脑血管意外、重大手术或严重外伤者；③肾病综合征、甲状腺功能减退者；④风湿免疫系统疾病、结缔组织病、横纹肌溶解症及严重的血液或凝血系统疾病者；⑤肝功能异常：丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)> 40 u/L。⑥长期口服肾上腺皮质类固醇、雌激素、他莫昔芬、环磷酰胺、L-天冬酰胺酶、蛋白酶抑制剂、氯氮平、奥氮平、异维A酸等药物。

1.3 研究方法 所有患者入选前均已应用匹伐他汀钙片每晚口服2 mg(兴和制药中国有限公司生产)至少1个月，分组后维持原剂量继续治疗。

联用依折麦布组：每晚联用10 mg依折麦布[MSD Pharma(Singapore)Pte.Ltd生产，规格：10 mg/片]。

联用多廿烷醇组：每晚联用10 mg多廿烷醇[达尔玛实验室有限公司(古巴)生产，规格：10mg/片]。

治疗期间，两组患者的饮食习惯、生活方式维持不变，其他并存慢性疾病维持原药物继续治疗。研究期间避免服用其他各类的调脂药物，如匹伐他汀之外的他汀、贝特类、烟酸、阿昔莫司、普罗布考或鱼油等。两组观察周期均为12周。

1.4 观察指标 分别于试验前及试验后第4、12周时，于清晨空腹抽静脉血应用全自动生化仪检测相关指标。①血脂指标：TC、TG、LDL-C、HDL-C、血清脂蛋白a[Lp(a)]、载脂蛋白A(ApoA)、载脂蛋白A(ApoB)；②安全性指标： ALT、AST、肌酸激酶(CK)。定期询问患者用药后的情况，评估有无不良反应，主要包括肌肉疼痛、乏力、过敏、胃肠道不适等。如出现肌肉疼痛或乏力同时伴CK升高≥5倍正常上限值，即调整调脂药物。ALT、AST水平≥3倍正常上限值，即调整调脂药物。

1.5 疗效评估标准 根据《心血管药物临床试验评价方法的建议》[3]，以12周时的结果进行调脂疗效评估：①显效TC下降≥20%；HDL-C上升≥0.26 mmol /L。②有效：TC下降10%～< 20%；HDL-C升高0.10～< 0.26 mmol/L。③无效：未达到有效标准者。④恶化：TC上升≥10%；HDL-C下降≥0.1 mmol/L。LDL-C效果判定标准同TC。以总有效率作为指标评价效果。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 两组治疗12周后，根据疗效评价标准:依折麦布组总有效率为97.9%，其中显效43例，有效4例，无效1例；多廿烷醇组总有效率为91.7%，其中显效33例，有效11例，无效4例。两组间比较差异均有统计学意义(P=0.012)。两两比较时，总有效率相似(P> 0.05)，但依折麦布组的降脂显效率明显高于多廿烷醇组(89.6%,68.8%，P=0.012)。见表2。

表2 两组临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者血脂水平的变化 各组试验前TC、TG、LDL-C、HDL-C、ApoA、ApoB、Lp(a)比较，差异无统计学意义(P> 0.05)。依折麦布组与试验前比较，试验后4、12周TC、TG、LDL-C、ApoB水平显著降低(P< 0.05)。多廿烷醇组与试验前比较，试验后4、12周TC、LDL-C、ApoB水平显著降低(P< 0.05)。两组间对比时，依折麦布组试验后4、12周LDL-C水平均已达标，显著优于多廿烷醇组[4周：(1.65±0.33)mmol/L,(2.28±0.48)mmol/L，P< 0.05；12周：(1.45±0.39)mmol/L,(2.09±0.45)mmol/L，P< 0.05]；而TC、TG、ApoB水平也显著低于多廿烷醇组(P< 0.05)。HDL-C、ApoA、Lp(a)对比时，差异无统计学意义(P> 0.05)。见表3。

表3 两组试验前后各血脂指标变化比较

2.3 两组试验前转氨酶、肌酸激酶的变化及不良反应对比 各组试验前、后的丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、肌酸激酶比较，差异均无统计学意义(P> 0.05)(表4)。治疗期间，两组患者服药依从性良好，均未出现停药现象。多廿烷醇组未出现明显的不良反应，如肌痛、肌炎、肝功能损害及胃肠道反应等。依折麦布组有3例症状轻微，其中2例肝功能轻度升高，加用多烯磷脂酰胆碱胶囊治疗后转氨酶恢复正常；1例胃肠道不适，未出现明显的肌痛、肌炎等。

表4 两组试验前后转氨酶及肌酸激酶的变化比较

3 讨论

目前国内外心血管指南都强调ASCVD发病中，LDL-C占据关键地位，降低LDL-C水平就能显著降低ASCVD 风险，并将他汀作为防治ASCVD最重要的药物。他汀选择上，根据HPS2-THRIVE、DYSIS-CHINA等研究结果，国内指南首选推荐中等强度他汀[4]。本研究所选择的基线药物匹伐他汀2 mg/d就属于上述中等强度他汀。相对于其他的他汀，匹伐他汀具有独特的环丙基结构，抑制HMG-CoA还原酶作用相对较强，并且环丙基还能阻碍肝药酶如细胞色素氧化酶P450(CYP) 3A4对其代谢，使其只有极少部分经由CYP2C9酶代谢，因此临床上很少会与其他心血管药物相互作用，尤其适合本研究所观察的需要多重用药的老年人群[5]。此外，根据中国血脂防治指南，确诊ASCVD患者如急性冠动综合征、稳定性冠心病、冠脉血运重建术后、缺血性卒中、TIA及外周动脉粥样硬化病等都属于极高危人群，首要干预目标值应使LDL-C< 1.8 mmol/L[4]。本研究观察人群的基线LDL-C未能达标(≥2.07 mmol/L)，均需接受进一步的强化降脂治疗。本研究观察到匹伐他汀联用依折麦布具有极强的降脂效果：LDL-C早期即出现快速下降，治疗4周后LDL-C已能达标(< 1.8 mmol/L)，并且随治疗时间延长，LDL-C仍呈进一步下降的趋势。另外也观察到TC、TG水平出现不同程度的降低，但未发现HDL-C改变。此外，两药联用时还出现ApoB水平的显著下降。目前ApoB在动脉粥样硬化的作用日益引起重视。粒径小于70 nm的含ApoB脂蛋白，如LDL颗粒、较小的富含TG脂蛋白及其残留物，都能通过动脉内皮屏障，并与内皮下的细胞外结构如蛋白聚糖结合，滞留于动脉壁内，进而引发脂质沉积和启动动脉粥样硬化发生、进展。LDL-C降低所带来的临床获益，被认为主要取决于循环中LDL颗粒的减少，后者通常可根据ApoB水平进行粗估，但ApoB被认为还能进一步评估LDL-C之外的心血管剩留风险。有研究[6]表明ApoB在ASCVD风险预测方面与LDL-C和非-HDL-C相当。2019年ESC指南已建议ApoB可替代LDL-C，作为ASCVD的筛查、诊断和治疗的主要指标[7]。由此推测，匹伐他汀联合依折麦布通过显著降低含ApoB脂蛋白颗粒，或能强化降低ASCVD患者LDL-C之外的心血管剩留风险。

匹伐他汀与多廿烷醇联用时，本研究观察到TC、LDL-C及ApoB水平较前均出现不同程度的显著下降，表明两者联合具有更强的降脂效果，但研究中多廿烷醇治疗3月后的平均LDL-C水平未能达标(> 1.8 mmol/L)。分析原因可能与匹伐他汀的降脂效率低于阿托伐他汀有关，还可能与多廿烷醇本身降脂效率偏弱且所选剂量(10 mg/d)相对不足或观察时间较短等因素相关。此外，本研究对比观察了多廿烷醇与依折麦布，虽然两组降脂总有效率差异无统计学意义，但依折麦布组的降脂显效率明显优于多廿烷醇组，治疗4、12周后的LDL-C水平均能达标(< 1.8 mmol/L)，且LDL-C、TC、ApoB水平显著低于多廿烷醇组。提示与他汀联用时，依折麦布具有比多廿烷醇更高的降脂效率和达标率，更适于老年ASCVD患者的强化降脂需求。

治疗期间，两组的安全性、耐受性、依从性总体良好。依折麦布组除出现2例转氨酶轻度升高、1例胃肠不适，未出现其他严重的不良反应；多廿烷醇组全程未见明显的不良反应，显示出极佳的用药安全性及耐受性。