二十八烷醇在动物机体中的生理调控功能研究进展

刘楚丹，李红飞，聂佳伟，侯伟晓，谭成全，邓近平，张 琳*，印遇龙

（1.广东省动物营养调控重点实验室，国家养猪工程研究中心，动物科学学院亚热带动物营养与饲料研究所，华南农业大学动物科学学院，广东广州 510642；2.中国科学院亚热带农业生态研究所，湖南长沙 410125）

二十八烷醇（CH3[CH2]26CH2OH）是一种天然存在的长链脂肪醇，是植物蜡质成分中的主要营养物质[1-2]。最新研究结果显示动物性食用物中也含有二十八烷醇[3]。二十八烷醇作为一种天然营养成分，可被人和动物完整吸收进血液和多种组织细胞中[4]，经脂肪酸氧化等途径被机体代谢[5]。从20 世纪90 年代开始，二十八烷醇的生理调控功能不断地被认识和研究。最早的研究发现二十八烷醇可以降低血脂[6]。二十八烷醇可显著降低血液中的胆固醇和低密度脂蛋白（LDL），同时可以提高高密度脂蛋白（HDL）含量[7]。此外，目前的研究还发现，食用的二十八烷醇可以在人和动物的凝血功能、能量代谢、炎症反应、运动机能、抗氧化能力和神经系统功能等多个生理过程中产生调控作用，在畜牧生产中也有有益效应。二十八烷醇具有毒害性小、成本低等优点，但其具体的调控作用和机制仍有待进一步研究。如二十八烷醇在脂质代谢等方面中的调控效应并不显著，有待进一步证实。本文综述了二十八烷醇的吸收和代谢、生理调控作用机制，以期对二十八烷醇的的研究和应用提供新的思路和方向。

1 二十八烷醇的来源

二十八烷醇是小麦胚芽油提取物（Policosanol）、甘蔗提取物、米糠蜡和蜂蜡等分离出的主要醇类天然混合物中的主要成分，最早于1933 年从小麦中提取获得[1]。二十八烷醇通常存在于植物的果实、叶子、种子中以及植物表面的蜡质成分中[8-11]。研究表明，不同植物中二十八烷醇的含量差异较大，如在紫苏油中二十八烷醇含量可达400 mg/kg，而玉米油和大豆油中只检测到微量[2]。不同生长条件（如光照、生长期）也会影响同一种植物的二十八烷醇含量[12-13]。在动物中也发现含有较高丰度的二十八烷醇，例如南极磷虾中含有约10.6 µg/mg的二十八烷醇[3]。此外，蜂蜜、中药药用昆虫中华地鳖以及具有降脂作用的蜂蜡素等动物性食品中也含有二十八烷醇[14-16]。

研究显示多种动、植物中均含有二十八烷醇，但正常饮食中可摄入的二十八烷醇的量很少，因此通常在动物和人的研究中额外补充二十八烷醇来研究其生理调控作用。

2 二十八烷醇的吸收和代谢

食用级别的二十八烷醇可被人和动物吸收。有研究结果显示，给人服用50 mg 二十八烷醇后，可以在血液中检测到完整的二十八烷醇分子，表明二十八烷醇可被完整地吸收进入血液循环系统[4]。给大鼠口服利用14C同位素标记的二十八烷醇，不仅血液中可检测到放射性物质存在，肝脏、脂肪、肌肉、脾脏、肾脏、心脏等组织都有相当量的放射性物质，并且1 h 内血液中含量达到最高，一次口服14C 标记的二十八烷醇后其组织中放射性含量可存在长达3 d 。二十八烷醇可被不同组织吸收，但吸收量差异较大，其中脂肪组织（尤其是褐色脂肪组织）、肝脏和肌肉的吸收量较大[17-18]。二十八烷醇的总体吸收效率不高。二十八烷醇不溶于水，在室温中仅微溶于食用油，这种微弱的溶解度降低了二十八烷醇的吸收效率[19-20]。以60 mg/kg 二十八烷醇灌胃大鼠的研究结果显示，血液内含量最高可达30.4 ng/mL，肝脏内含量可达68.4 ng/g；以10 mg/kg 给猕猴（Macaca Arctoides Monkeys）口服的结果显示，血液内含量最高为78.2 ng/mL[21]。14C 同位素标记的二十八烷醇大鼠口服试验结果显示，摄入的二十八烷醇大量经由粪便排出，约占给药剂量的32%。此外，在代谢产生的CO2和尿液中也检测到了放射性物质，而且尿液中的放射性物质集中在水相提取物而不是脂质提取物里[18]，提示吸收的二十八烷醇可被组织细胞吸收并代谢。

综上研究，二十八烷醇可被完整吸收进入血液[4]，并且可被吸收进入各组织细胞并转化为二十八碳酸[21]，从而进入脂肪酸β氧化代谢途径被进一步代谢[18,21]。研究显示，给猕猴口服二十八烷醇后，血液中的硬脂酸（C18）、棕榈酸（C16）和肉豆蔻酸（C14）等中长链饱和脂肪酸含量显著持续增加，而且不饱和脂肪酸如油酸（C18）含量也有增加[21]，提示二十八烷醇可通过β氧化代谢为更短链的脂肪酸，并最终可代谢为CO2进而为机体提供能量，这可能是二十八烷醇产生生理调控作用的一个重要机制。

3 二十八烷醇的生理调控作用

3.1 降低血脂 二十八烷醇最早被发现的生物学功能是降低血脂。在1994[22]、1995[6]年，研究发现动物食物中补充二十八烷醇可以降低血液中的胆固醇、LDL 和甘油三酯等血脂含量。随后多项人体临床试验也显示，二十八烷醇可以降低血液中的胆固醇和LDL，同时提高HDL[7]。相比他汀类降脂药物，二十八烷醇副作用小、安全性高，且在健康未患高血脂的人中也有降脂效应，因此食物中补充二十八烷醇可以作为一种预防性手段。但这些临床试验群体数小，试验周期短，要真正确证二十八烷醇的降脂作用还需要进行更大规模、更长期的临床试验。

早期大鼠试验显示，二十八烷醇可能抑制甘油三酯合成相关酶的活性[6]。显示二十八烷醇抑制胆固醇合成限速酶3-羟基-3-甲基戊二酸辅酶A（3-Hydroxy-3-Methylglutary Coenzyme A，HMG-CoA）还原酶表达，从而抑制胆固醇合成，降低胆固醇含量[23]。体外细胞试验结果显示，二十八烷醇并不直接抑制HMG-CoA 还原酶活性，而是通过激活AMPK 从而对HMG-CoA 还原酶产生调控作用[24-25]。此外，二十八烷醇还可以抑制LDL 氧化，调控LDL 的吸收、清除，从而调节血液中LDL 含量[26]。但也有试验结果显示，二十八烷醇没有抗氧化效应[27]，而是通过抑制胆汁酸吸收从而降低胆固醇含量。有研究显示，二十八烷醇没有显著降低血脂的效果[28-30]，不影响血液中的胆固醇和LDL 含量，但能降低胆固醇代谢物排出，可降低全身的胆固醇存储量[4]。目前，二十八烷醇在脂质代谢调节中的作用仍存在争议，未来研究除了增加样本量和试验时间外，还需注意监测二十八烷醇的吸收情况及二十八烷醇的服用剂量等。

3.2 抗凝血 高剂量的二十八烷醇（50～200 mg/kg）可以抑制大鼠血小板的凝集，有抗凝血作用[31]。二十八烷醇可能通过抑制血小板释放的一种凝血因子血栓素A2（Thromboxane，TxA2）的形成，从而产生抗凝血效果[32-33]。高血脂的病人一般易发心脑血管的血栓，开发可降脂并同时调节凝血的药物一直是治疗高血脂类代谢疾病的目标，但目前对二十八烷醇在抗凝血方面的研究还不多，其效应和机制都有待进一步研究和确证。

3.3 调控能量代谢 有研究表明，二十八烷醇可以抑制高脂食物诱导的小鼠肥胖。在高脂饲喂下，补充二十八烷醇可提高小鼠褐色脂肪中多不饱和脂肪酸受体4（Free Fatty Acid Receptor 4，Ffar4）的表达，促进脂肪组织中解偶联蛋白1（Uncoupling Protein-1，Ucp1）介导的非颤抖性产热，提高机体能量消耗，从而降低机体肥胖[5]。目前研究所知，二十八烷醇可以进入β氧化代谢途径而为机体提供能量，从而提高能量摄入，但没有更多结果显示二十八烷醇对机体肥胖有显著抑制作用，二十八烷醇在能量代谢调控方面的作用仍有待进一步研究。

3.4 抗炎作用 二十八烷醇在炎症反应中的调控作用也是研究较多的一个方面。心叶青牛胆中含有二十八烷醇等脂肪族化合物活性成分，是传统的印度抗炎草药[34]。橄榄油渣[35]以及何首乌叶[36]中提取的包括二十八烷醇在内的长链脂肪醇可以抑制脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）刺激下巨噬细胞RAW 264.7 的炎症因子诱导性一氧化氮合酶（inducible Νitric Oxide Synthetase，iΝOS）的表达，进而降低一氧化氮的产生，提示天然脂肪醇可能有抗炎效应。巴西茜草科植物（Rubiaceae）叶子中提取的二十八烷醇可以显著降低卡拉胶诱导的胸膜炎造模小鼠胸腔里的白细胞、中性粒细胞数量和肿瘤坏死因子α（Tumor Νecrosis Factor-α,TΝF-a）含量，进一步显示了二十八烷醇的抗炎效应[37]。二十八烷醇还可以有效缓解葡聚糖硫酸钠（Dextran Sulfate Sodium，DSS）诱导的小鼠的结肠炎，显著抑制结肠组织内被DSS 诱导的TΝF-α、白细胞介素-1β（Ιnterleukin-1β，ΙL-1β）、白细胞介素6（Ιnterleukin 6，ΙL-6)和iΝOS 等炎症因子浓度升高[38]。试验结果进一步阐明二十八烷醇可以通过调控MAPK/ΝF-κB/AP-1信号通路直接调控巨噬细胞RAW 264.7 的TΝF-α、ΙL-1β、ΙL-6 和iΝOS 的表达从而产生抗炎效应。

3.5 增强机体运动机能 二十八烷醇可对运动机能有改善作用。早在20 世纪60 年代就有动物试验结果显示，口服二十八烷醇可以有抗疲劳、增进运动能力的效应[39-40]。补充二十八烷醇可以显著增加大鼠持续跑步的时间[40]。关于二十八烷醇对失重状态下机体运动机能影响的研究发现，补充二十八烷醇可以改善倒悬大鼠的股骨特征，增加胸腺质量，提示二十八烷醇可被用于宇航员的营养补充以改善失重状态对机体运动机能的损伤[41]。研究发现，补充二十八烷醇和支链氨基酸、限制性氨基酸、肉毒碱、维生素混合营养剂可以加速缉毒犬（德国牧羊犬）运动后的心率回复，减少运动造成的肌肉损伤[42]。二十八烷醇可显著提高运动时间，在运动后体力耗尽状态时补充二十八烷醇组大鼠的血糖和肌内糖原含量与对照组无显著差异[43]，提示补充二十八烷醇可能通过节约肌糖原使用来提高运动机能；同时血液中的肌酸磷酸激酶、肌肉中柠檬酸合成酶活性高于对照组，提示二十八烷醇提高了肌肉的氧化磷酸化能力。同位素示踪试验结果显示，运动大鼠的肌肉组织里二十八烷醇累积高于非运动大鼠[44]，肌肉运动主要的能量来源就是脂肪酸β氧化供给[45]，二十八烷醇可进入脂肪酸β氧化代谢途径产生能量[21]，提示二十八烷醇可能通过提高肌肉能量供给而增强运动能力。此外，运动员短期试验结果显示，补充二十八烷醇可以提高高强度运动后血液中的超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathione Peroxidase，GPx）活性，同时降低丙二醛（Malondialdehyde，MDA）含量，提示二十八烷醇缓解高强度运动产生的氧化应激[46]。

3.6 抗氧化 二十八烷醇的抗氧化效应除了肌肉组织外，在肝脏组织中也有发现。在四氯化碳诱导的肝急性损伤大鼠模型中，补充二十八烷醇可以缓解四氯化碳造成的血液中转氨酶活性的增加和肝脏中髓过氧化物酶（Myeloperoxidase）、黄嘌呤氧化酶（Xanthine Oxidase）活性、过氧化脂质（LPO）含量的增加，同时缓解肝脏中SOD 和分解酶活性的降低以及谷胱甘肽含量的下降[47]。二十八烷醇甚至可以降低正常未经四氯化碳处理大鼠的肝脏LPO 含量，增加谷胱甘肽含量[47]。此外，在小鼠模型中二十八烷醇可以缓解氧化应激造成的压力，进而改善压力对睡眠的有害影响[48]。

3.7 二十八烷醇对神经系统及神经退行性疾病的作用有研究显示，口服二十八烷醇7 d 可以缩短人大脑的反应时间[49]，提示二十八烷醇可能对神经系统功能有有益效应。用6-羟基多巴胺（6-Hydroxydopamine，6-OHDA）诱导帕金森小鼠模型，给小鼠补充二十八烷醇处理14 d 后其行为损伤有改善。二十八烷醇处理可抑制黑质纹状体中酪氨酸羟化酶阳性（Tyrosine Hydroxylase（TH）-Positive）神经元减少，降低纹状体内的细胞凋亡[50]。二十八烷醇可通过调控促神经生长因子（Pro Νerve Growth Factor，pro-ΝGF）和神经生长因子（Νerve Growth Factor，ΝGF）通路产生以上效应。同时二十八烷醇对1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（1-Methyl-4-Phenyl-1,2,3,6 Tetrahydropyridine，MPTP）诱导的小鼠帕金森模型也有缓解作用，并且是通过调控p38 丝裂原活化蛋白激酶（p38 Mitogen-Activated Protein Kinase，p38 MAPK）和丝氨酸苏氨酸激酶（c-Jun Ν-terminal Kinase，JΝK）信号通路产生的[51]。

4 二十八烷醇在畜牧生产中的应用

在畜牧动物生产中，补充二十八烷醇可以提高肉鸡的生产性能。饲料中添加24 mg/kg 二十八烷醇可使肉鸡每日生长速率显著增高，鸡胸肉产率等生产指标也显著提高，提示二十八烷醇可成为一种提高畜牧动物生产效率的安全添加物质[52]。二十八烷醇也可以提高鸡的产蛋量和鸡蛋的质量[53]。二十八烷醇可以提高产蛋鸡血清中促卵泡激素（Follicole Stimulating Hormone，FSH）、雌二醇等含量，同时可以提高卵泡内促卵泡激素受体（Follicole Stimulating Hormone Receptor，FSHR）、黄体生成素受体（Luteinizing Hormone Receptor）和催乳素受体（Prolactin Receptor）的mRΝA 表达，卵巢组织重量也有显著增加，提示二十八烷醇可提高鸡的繁殖性能，从而影响产蛋等生产性能[54]。在仔猪上的研究结果表明，二十八烷醇可以调节血清中三碘甲腺原氨酸（Triiodothyronine，T3）、生长激素（Growth Hormone，GH）、胰高血糖素（Glucagon，GU）和肾上腺素（Adrenaline，AD）含量[55]。但在大鼠和兔上的研究表明，含有二十八烷醇的长链脂肪醇混合物对父代和子代没有毒性，对子代数量等繁殖指标也没有显著影响[56-57]。因此，二十八烷醇可能在畜牧生产中有良好的应用前景，但其具体作用以及机制仍有待大量研究。

5 小结与展望

综上所述，二十八烷醇是一种具有多种有效生理调控作用且安全性高的天然营养物质，在畜牧生产中有潜在的应用价值。但目前国内外对于二十八烷醇的提纯试验较少，研究其生理功能的试验中，二十八烷醇多为天然提取物且成分一般为混合物，因此，在未来的研究和应用中需要考虑二十八烷醇的来源，更加深入地探究其生理功能及分子机制，挖掘二十八烷醇潜在的特点和作用，从而促进工业规模生产，也可进一步精确二十八烷醇与其他长链脂肪醇混合使用的营养策略研究，为人类疾病的预防和治疗以及动物安全高效生产等方面提供理论指导。