视网膜海绵状血管瘤随访21年一例

赵中芳 李君 董晓光

患儿，女，3 岁，因“家长发现右眼斜2 年”于1998 年 5 月18 日至青岛眼科医院就诊。患者足月顺产，无吸氧史，无眼病家族史。眼科检查：1%阿托品眼膏散瞳5 d验光结果显示右眼视力0.08（-3.0×180=0.1），左眼0.25（+2.00+0.50×75=0.8），双眼眼压正常。右眼内斜15△～20△，右眼内转眼位高，睑裂变小，左眼内转时睑裂也变小，头向左肩倾斜。右眼前节未见异常。眼底检查：右眼玻璃体少量出血，视盘、黄斑区正常，视网膜下方见约6 PD×6 PD出血病灶，病灶周围视网膜散在色素沉着，视网膜在位（见图1A）。左眼未见明显异常。诊断右眼视网膜血管瘤，给予卵磷脂络合碘片促进出血吸收，配镜矫正屈光不正，建议每日遮盖左眼配合弱视训练，眼底定期复查。2000 年3 月患儿至北京协和医院就诊行荧光素眼底血管造影（FFA）检查（见图2A），诊断为右眼视网膜海绵状血管瘤。眼部B超追踪多年瘤体大小由8.4 mm×4.1 mm（1998年）缩小至8.3 mm×1.8 mm（2005年，见图3A），8.0 mm×1.0 mm（2006年，见图3B），6.9 mm×1.5 mm（2007年，见图3C），其后形态无明显变化。光学相干断层扫描（OCT）检查显示右眼黄斑未受累。眼部CT未见明显钙化灶。2000年之后患者又发生过几次少量玻璃体出血，都可以自行吸收。最佳矫正视力（BCVA）在0.2～0.3之间波动。2017年5月患者再次发生右眼玻璃体出血（见图1F），瘤体血管怒张，增殖加重。但BCVA仍为0.2。2018 年2 月患者因右眼出现大量玻璃体积血，视力下降至指数/眼前，于北京协和医院眼底病科行右眼玻璃体切割术+眼内电凝+视网膜激光光凝术。术后 2个月复诊右眼BCVA 0.25，术后1年（2019年）复诊右眼视力BCVA 0.15，存在并发性白内障（见图4A），至今未再发生玻璃体出血。

患者自2012 年起出现间歇性晕厥，2017 年2月开始频繁发作。经神经科医师和心血管内科医师会诊后进行了心电图（包括常规和24 h动态心电图、超声心动图）、心脏磁共振成像、直立倾斜试验、脑血管彩色多普勒超声、磁共振血管造影、计算机断层血管造影、磁共振波谱和长期视频脑电图等检查。这些检查均未发现任何明显的器质性病变。2019年6月，患者准备白内障手术时，常规术前心电图检查显示长QT间期综合征，怀疑是晕厥的主要原因。给予盐酸普萘洛尔片10 mg每天1次口服治疗，至今未再发生晕厥。

讨论：

视网膜海绵状血管瘤（Cavernous hemangioma of the retina，CHR）是一种罕见的葡萄状的眼部血管畸形，由Niccol和Moore于1934年首次对其进行描述[1]。通常是单侧的，多见于青少年女性。大多数CHR患者无症状，一般出现神经系统症状和体征或视力下降时才被发现[2]。作为一种孤立性血管病变，最常发生在赤道部或周围而不是后极部视网膜，视盘或黄斑区较少见[3]。目前国内外关于CHR的病例分析文献中，除了Shields等[4]随访52 年报道了1 例因为病变侵犯到睫状体导致反复的前房和玻璃体出血并最终发展成青光眼导致视力丧失之外，多是对个案短时间的 随访。

大多数病例分析报告认为瘤体可以长时间保持在稳定状态，不增大亦不发展，偶尔引起玻璃体出血。Messmer等[5]追踪的61例病例中只有1例患者的病变范围变大。我们对本例患者在21年的随访过程中发现，在最初的5年内（2000年5岁时），随患者的眼球增长，瘤体也在活动，多次发生少量玻璃体积血，但在眼球发育完成（2003年8岁）以后至青春期，瘤体并没有随身体的生长发育而继续变大，相反病情趋于稳定瘤体缩小（见图3）。矫正视力在2005年达到0.3，患眼眼轴长度为22.22 mm，较健眼的23.22 mm短，到2006年和2017年眼轴长度分别为右眼22.81 mm/左眼23.61 mm和右眼23.64 mm/左眼24.16 mm，双眼眼轴差距逐渐缩小，右眼视力未再提高。直到17岁（2012年）以后，瘤体再次进入活动期。自2012年起，间歇性发生晕厥，2017年2月起发病越发频繁，2017年5月再次发生右眼玻璃体出血，瘤体血管怒张，增殖加重。

图1.视网膜海绵状血管瘤患者病变区域历年眼底照片A：1998年的眼底照片显示视网膜下有葡萄状血管病变，其中肿瘤间血管充血，表面有出血和渗出，肿瘤表面及上方胶质增生不明显（见箭头）。B、C和D（分别为2003、2007、2011年）的图像显示少量玻璃体出血，可自行吸收，“T”形胶质增生形成于视盘颞下方，逐渐突出、广泛。E（2013年）：肿瘤血管增生萎缩，肿瘤周围胶质增生（见箭头）。F（2017年）：肿瘤血管增生萎缩，肿瘤周围胶质增生，玻璃体出血复发Figure 1.Fundus photography taken over the years of the lesion area in cavernous hemangioma of the retina patient.A:Ocular fundus photograph from 1998 shows a grape-shaped vascular lesion underneath the retina.The blood vessels in the tumors were engorged,and there was bleeding and exudation on the surface.Glial hyperplasia on the surface and above the tumor was not significant (arrow).B,C,D:Images from B (2003),C (2007),D (2011) show a small amount of vitreous hemorrhage that was self-absorbed based on follow-up visits.“T-shaped”glial hyperplasia formed under the temporal of the optic disc,and gradually became prominent and extensive.E (2013):Vascular proliferation in the tumor had atrophied,and glial hyperplasia surrounded the tumor (arrow).F (2017):Vitreous hemorrhage recurrence.

图2.视网膜海绵状血管瘤患者2000年和2008年病变区域FFA检查A：2000年FFA显示低荧光区内出现大量圆形、团块状强荧光，边界清；B：2008年FFA显示低荧光区上方出现边界清楚的“帽状荧光”，晚期未见渗漏Figure 2.FFA examination of the lesion area in cavernous hemangioma of the retina patient.A:FFA from 2000 shows a large number of circular and lumpy structures and strong fluorescence with clear demarcation within a surrounding low-fluorescence area.B:FFA from 2008 shows“hat-shaped fluorescence”with a clear demarcation appearing above a low-fluorescence area,no leakage was observed in the later stage.FFA,fundus fluorescene angiography.

图3.视网膜海绵状血管瘤患者病灶区域历年眼部B超检查 A：2005年右眼眼轴长度22.22 mm，病变范围8.3 mm×1.8 mm；B：2006年右眼眼轴长度22.81 mm，病变范围8.0 mm×1.0 mm；C：2007年右眼眼轴长度23.64 mm，病变范围6.9 mm×1.5 mmFigure 3.B-ultrasound examination over the years of the focal area in the cavernous hemangioma of the retina patient.A:In 2005,the axial length of the right eye was 22.22 mm,and the lesion area was 8.3 mm×1.8 mm.B:In 2006,the axial length of the right eye was 22.81 mm,and the lesion area was 8.0 mm×1.0 mm.C:In 2007,the axial length of the right eye was 23.64 mm,and the lesion area was 6.9 mm×1.5 mm.

图4.视网膜海绵状血管瘤患者玻璃体切割术后1年眼底照片及FFA检查（2019年2月）A：2019年2月（术后1年复诊）见瘤体局限，葡萄状瘤体被大面积胶质增生组织覆盖，上方可见粗大的异常血管，周边大面积萎缩；B：同期FFA显示以前的葡萄状高荧光明显减少，中央见树枝状异常血管，晚期有荧光素渗漏Figure 4.Fundus photography and FFA examination 1 year after vitrectomy in cavernous hemangioma of the retina patient (February 2019)A:In February 2019 (one year after surgery),the tumor was limited,and the grape-shaped tumor was covered by a large area of gliosis tissue,with large abnormal blood vessels on the top and a large area of peripheral atrophy.B:FFA shows that the high fluorescence of the grape-shaped tumor was significantly reduced,with abnormal dendritic vessels in the center and fluorescein leakage in the later stage.FFA,fundus fluorescene angiography.

CHR的显微特点是血管扩张，形成空腔或洞穴。光谱域光学相干断层扫描（Spectral domain OCT，SD-OCT）显示，病变位于视网膜内界膜下，早期多个囊腔病变缓慢充盈，后期染色，血浆和血细胞分离，在高反射物质中存在多个低反射的囊状结构 。FFA显示上层的血浆被染色，在光学相干断层扫描血管成像（Optical coherence tomography angiography，OCTA）上呈现高强度反光，下层的血细胞由低反射荧光沉积覆盖，从而形成典型的“帽状”改变。病变区域内的血流极慢，甚至没有明显的血流信号，从这个意义上说其与肿瘤组织不同[6-9]。这也与Hossein等[10]发现的这类病变可能会发生自发性血栓，随后发生表面胶质增生有相通之处。CHR与视网膜毛细血管瘤相比，缺乏突出的血管支架、视网膜内渗出物和周围视网膜下液[11]，这些与本病例中FFA显示（见图2）的病灶内低荧光区上方出现边界清楚的点状高荧光，以及瘤体OCT和彩色多普勒血流成像所示（见图4）的情况相符。CHR的超微结构能够维持血-视网膜屏障的血管壁结构正常。Pringle等[12]认为视网膜前膜由视网膜神经胶质细胞形成，通过内界膜中的断裂间隙进入视网膜的内表面，而后在视网膜内表面发生增殖，组织学研究表明，在没有创伤和玻璃体后脱离的情况下，这些玻璃体出血可能是由于视网膜前膜收缩，发生牵拉所致。

一些病例研究认为，本病可能跟常染色体显性遗传有关[13]。CHR会与皮肤血管瘤和颅内血管畸形伴随发生[3，13]。在大约5%的家族性病例中伴有脑海绵状血管畸形（Cerebral cavernous malformations，CCMs）的存在。既有CCM又有CHR的患者存在相同的基因突变。目前发现KRIT1/CCM1基因突变，在脑和视网膜中均检测到KRIT1的大量表达，其编码的一种影响内皮细胞结构和功能的蛋白质发生了改 变[14]，从而导致疾病发生。在对患者诊治的过程中我们完善了全身检查，针对多次晕厥发生的情况请神经内科和心血管内科医师做了详细检查，均未见明显器质性病变，也未发现皮肤血管病变。2019年6月因并发性白内障，患者准备行白内障手术时，术前常规心电图检查发现长QT间期综合征，目前认为这可能是导致患者晕厥的主要原因。但至今未查到CHR与心脏相关的研究报道。

Japiassú等[15]报道对于黄斑区海绵状血管瘤，静脉应用英夫利昔单抗（抗肿瘤坏死因子的嵌合单克隆抗体）后消退；在第2次英夫利昔单抗静滴2周后，视力有提高，病变明显变小。然而，Alsulaiman等[16]报道静脉注射英夫利昔单抗 3个月后，视网膜海绵状血管瘤的大小没有明显变化。本例患者随访21年的过程中我们可以看出，CHR在婴儿期到青春期瘤体可能长期不发生严重的出血或增殖，病变处于相对静止期时，可以不做积极处理，应密切随访，此时治疗重点在于弱视训练，提高患者视力。少量玻璃体积血，短时间内可以自行吸收的可以暂行观察。如果发生反复的玻璃体积血，短时间不能自行吸收的可以考虑玻璃体视网膜手术干预。因儿童的玻璃体未发生液化、后脱离，使得手术过程中要切除干净玻璃体变得难度增加，术后发生增殖性玻璃体视网膜病变、视网膜脱离的概率增加，所以很多玻璃体视网膜手术医师遇到这种患者往往选择不手术，观察出血吸收情况，但这个观察过程中可能错过了患者做弱视训练的时机。随着玻璃体视网膜手术机器设备的进步，25G、27G被广泛应用于微创治疗，在手术时间短，术后损伤小，并发症少的前提下，儿童的玻璃体视网膜手术有了很好的保障。笔者认为对于玻璃体出血量大或者反复出血难以吸收的患者可以考虑玻璃体手术治疗，术中完善激光和冷冻治疗瘤体及周围组织，减少后期出血、增殖概率。但术后并发性白内障的发生，以及白内障术后相关并发症对患者的影响也应该考虑其中。目前从该患者术后1 年随访的结果看出，术中应用激光光凝瘤体使得病灶内的葡萄状血管畸形减少，未见明显增殖加重表现。由于本病罕见，病例数少，对于玻璃体切割手术治疗效果的评价还需要长期的随访。

利益冲突申明本研究无任何利益冲突

作者贡献声明赵中芳：收集病例资料；撰写论文以及根据编辑部的修改意见进行核修。李君：编审文章及病例图片修改。董晓光：原始病例积累及文章审阅