A型肉毒素联合曲安奈德治疗增生性瘢痕的临床研究

车 敏，张 楠，杨荣强

（郑州市中心医院整形美容科，河南 郑州，450007）

治疗增生性瘢痕的方法主要包括外用硅酮类药物、药物注射、激光治疗、放射治疗、手术治疗等，均取得较好的疗效[1]。而药物注射因其创伤小、效果明显、副作用小等优点成为临床工作中常用的方法之一。常用的注射类药物包括皮质激素、维甲酸类、别嘌呤醇、抗组胺类药物、博来霉素、5-氟尿嘧啶以及中医中药等[2]。曲安奈德作为短效皮质激素作为增生性瘢痕的治疗药物广泛应用于临床，但单纯应用曲安奈德治疗增生性瘢痕对于瘙痒及疼痛的感觉症状控制不佳。A型肉毒素作为神经毒素类，具有抑制神经-肌肉接头处的冲动传递的作用。相关研究表明A型肉毒素不仅可以抑制局部肌肉活动，减少皮肤张力，同时减少成纤维细胞的增殖，从而抑制瘢痕增生[3-4]。基于上述基础，本研究将A型肉毒素与曲安奈德联合应用治疗增生性瘢痕。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究选取2019年1月1日～2021年1月1日期间至郑州市中心医院整形美容门诊就诊的增生性瘢痕患者共58例,其中男性35例、女性23例，年龄12～47岁，病程为2～45个月，23例患者瘢痕位于躯干部，17例患者瘢痕位于头面部，18例患者瘢痕位于四肢，致伤原因包括烧烫伤、手术及外伤及其他。将58例患者按照随机分配的原则随机分为2组，每组29例，对照组：男性16例，女性13例，年龄12～39岁，病程为4～45月，13例瘢痕位于躯干部，9例瘢痕位于头面部，7例位于四肢部，瘢痕面积2～30cm2，致伤原因：烧烫伤（45%）、手术及外伤（38%），其他（17%），观察组：男性19例，女性10例，年龄12～47岁，病程为2～38个月，10例瘢痕位于躯干部，8例瘢痕位于头面部，11例位于四肢部，瘢痕面积1～20cm2，致伤原因：烧烫伤（35%）、手术及外伤（41%），其他（24%）；大体观察两组患者瘢痕均明显高出皮肤表面，瘢痕颜色呈红色或暗红色，表面完整无溃疡。

其中对照组患者给予曲安奈德瘢痕内注射，观察组则给予曲安奈德联合A型肉毒素进行瘢痕内注射，分别于治疗1个月后对瘢痕形态进行评分。本研究所有患者均签署知情同意书。

1.2 纳入标准

（1）年龄在10～60岁之间的患者（2）依据相关标准诊断为增生性瘢痕的患者

1.3 排除标准

（1）近1月内为接受过其他抗瘢痕治疗的；（2）妊娠期、哺乳期妇女；（3）糖尿病、自身免疫性疾病等慢性病患者；（4）瘢痕表面或邻近皮肤溃疡（5）不能接受相关治疗费用的患者。

1.4 方 法

（1）首次治疗观察组给予A型肉毒素（衡力，中国兰州 产品批号：20181120）瘢痕内注射，注射方法：将100U A型肉毒素使用 2ml生理盐水稀释，采用26G针头点状瘢痕内注射，每个注射点间隔2cm，每个注射点注射5U,根据瘢痕面积大小注射量不同，总剂量为不超过100U,对照组给予等量生理盐水瘢痕内注射。首次治疗1个月后两组均采用曲安奈德（浙江仙琚制药股份有限公司5ml：50mg 产品批号：181124）瘢痕内注射治疗，必要时可使用2%盐酸利多卡因进行稀释，稀释比例为9:1，瘢痕内均匀注射，注射时以瘢痕出现肿胀，颜色苍白，表面皮肤呈橘皮样改变为注射终点，曲安奈德总计量不超过50mg。曲安奈德注射周期为1周1次，注射4次为1疗程，分别于治疗结束1个月后对瘢痕形态及痛痒程度进行评价。

1.5 评价标准及原则

（1）痛痒感觉评价采用视觉模拟评分（VAS）判定患者的痛痒程度及症状的变化，10cm的游动标尺，0cm表示无痛痒，10cm表示最严重，根据患者痛痒程度滑动标定物至相应的位置，所对应的刻度为痛痒相对评分，为保证评分准确，此项由专人负责进行患者宣教和记录。（2）瘢痕外观评分：采用温哥华评分量表（VSS）对瘢痕外观则根据瘢痕的色泽、血管、柔软性、厚度等方面进行系统性评分，满分15分，上述评价均由两名整形科医师进行独立评分后进行综合比较。（3）不良反应：包括正常皮肤萎缩、瘢痕溃疡、感染等。全身反应：月经周期紊乱、向心性肥胖，水电解质紊乱等。

1.6 统计学方法

使用SPSS22软件对数据进行分析，计量资料采用均值±标准差（），随机数据采用t检验，P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 VAS评分

观察组治疗前VAS评分（7.0±0.6）分，治疗后为（3.9±0.7）分。对照组治疗前VAS评分（6.8±0.6）分，治疗后为（4.4±0.5）分。治疗前两组VAS评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，观察组VAS评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 VSS评分

观察组治疗前VSS评分（11.3±1.3）分，治疗后为（4.8±0.9）分。对照组治疗前VAS评分（12.0±1.1）分，治疗后为（6.5±1.0）分。治疗前两组VSS评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，观察组VAS评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 典型案例1

患者，男性，37岁，以“胸前瘢痕1年余”为主诉就诊，1年余前因前胸部皮肤毛囊炎于当地医院行切开排脓，术后切口反复感染，愈合后逐渐出现瘢痕增生，伴瘙痒感明显。给予曲安奈德瘢痕内注射，单次曲安奈德剂量10mg，1周1次，共4次。

2.4 典型案例2

患者，女性，45岁，因前胸部瘢痕伴瘙痒、疼痛8月余来院就诊，患者1年余前于我院心脏外科行心脏瓣膜置换术，术后行抗瘢痕治疗效果不佳，后逐渐出现增生性瘢痕伴瘙痒、疼痛明显。门诊给予肉毒素瘢痕内注射1次，剂量60U,1月后，给予曲安奈德瘢痕内注射，单次剂量40mg，1周1次，共4次。

图1 对照组患者

图2 观察组患者

3 讨 论

类固醇皮质激素作为目前临床中治疗增生性瘢痕最常应用的药物之一，可以有效地抑制血管内皮细胞生长因子的表达，抑制成纤维细胞的增生，诱导成纤维细胞的凋亡并能够促进成纤维细胞变性及基质胶原降解，因此其在增生性瘢痕的治疗方面取得较好的效果[5]。其中曲安奈德和倍他米松作为临床中常用的皮质激素的典型代表，也是临床中常用的瘢痕内注射药物。而与复方倍他米松相比，曲安奈德作为短效类固醇类激素，不良反应较少尤其对女性患者月经周期影响较小。曲安奈德治疗增生性瘢痕的主要不良反应包括：局部皮肤萎缩、毛细血管增生，同时在瘢痕治疗过程中不能明显缓解疼痛以及瘙痒症状。

醋酸曲安奈德是目前最常用于病损内注射的皮质激素类药物，其一方面通过使成纤维细胞的mRNA下调，抑制胶原的合成及氨基聚糖（glycoaminoglycan，GAG）产生，减少细胞外基质的过度堆积，可以减轻伤区的炎症反应，减少纤维细胞的增殖，还可以使伤区的转化生长因子β（Transforming growth factor-β TGF-β）、胰岛素样生长因子（Insulin-like growth factors IGF-1）减少，使瘢痕组织中的羟脯氨酸含量降低[6]。

尽管曲安奈德在治疗增生性瘢痕具有较好的临床效果，同时具有价格低，疗效确切等优点，但在临床工作中也发现，单纯应用曲安奈德治疗增生性瘢痕复发率较高，并且针对部分患者出现的瘢痕疼痛、瘙痒等症状的治疗率较低。随着临床治疗研究的深入，药物的联合应用也成为临床上治疗瘢痕的新方法，如使用曲安奈德联合氟尿嘧啶治疗增生性瘢痕疙瘩，观察发现瘢痕明显受抑制，并且减轻患者痛痒，使患处皮肤颜色变浅。而博来霉素、5-氟尿嘧啶等抗肿瘤药物也被证明可以抑制DNA及RNA的合成，从而抑制成纤维细胞的增生，其瘢痕治疗的效果也逐渐得到肯定[7]。因此药物的联合应用为增生性瘢痕的治疗提供了新的思路。

近年来随着肉毒素在整形美容等领域的应用逐渐广泛，对其研究也不断深入。相关研究发现作为神经毒素，肉毒素能够抑制肌肉神经接头处突触前膜释放乙酰胆碱，从而产生肌肉麻痹，达到祛除面部皱纹，年轻化的目的[8]。此外随机临床应用的逐渐广泛，肉毒素也用于咬肌肥大、腓肠肌肥大以及多汗症、脱发、腋臭等的治疗，并取得了较好的疗效。

根据肉毒素的麻痹肌肉的作用，其可以减少局部肌肉张力，从而减轻瘢痕的增生[9]。相关研究显示A型肉毒素在瘢痕生长周期内可以抑制成纤维细胞的增殖，明显减少胶原沉积[10]。同时肉毒素可以抑制TGF-β的合成及分泌，从而减少成纤维细胞的分泌的胶原纤维。同时A型肉毒素还具有稳定肥大细胞的作用减少细胞因子以及神经毒素释放，减少局部炎症反应，降低瘢痕增生的可能性[11-12]。同时通过抑制瘢痕内神经末梢P物质（SP-P）、5-羟色胺（5-HT）、组胺的释放，减少疼痛、瘙痒等感觉异常，对患者后期恢复也具有一定的协同作用[13]。因此A型肉毒素对于缓解增生性瘢痕患者的瘙痒及疼痛感觉具有一定的作用。

因此曲安奈德与A型肉毒素联合治疗增生性瘢痕，取得较好的疗效且对瘢痕痛痒程度改善较明显。