膀胱浸润性尿路上皮癌部分亚型的临床病理特征分析*

李曾，毛顿，廖洪，谢洪平，陈丽，吴毅，肖英明，杨盛柯，钟磊，周术奎，陈勇吉

610041成都，四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院 泌尿外科

尿路上皮癌(urothelial carcinoma,UC)是膀胱癌最常见的组织学类型，近年研究发现，膀胱浸润性UC尚存在许多变异亚型，2016版WHO泌尿男生殖系统肿瘤分类中描述了12种亚型，这些亚型的诊疗及预后与典型UC均存在较大差异[1]，具有高分级高分期、进展迅速、复发率和转移率高以及预后差的特点。本研究收集了我院2008年至2017年收治的54例膀胱浸润性UC部分亚型患者的临床资料，对各亚型的临床病理特征和治疗预后等进行了回顾性分析，以提高对膀胱浸润性UC各亚型的诊疗认识。

1 对象与方法

1.1 病例收集

查阅我院2008年至2017年病理库中1 525例膀胱癌患者的病历资料，以2016版WHO泌尿男生殖系统肿瘤分类中对膀胱浸润性UC各种亚型(包括伴鳞状分化、伴腺性分化、伴滋养叶分化、微乳头状、巢状、微囊状、淋巴上皮瘤样、淋巴瘤样、肉瘤样、浆细胞样、伴巨细胞、未分化等)的描述为依据进行筛选，共收集到符合条件的膀胱浸润性UC各亚型病例54例。

1.2 研究方法

收集54例患者的临床资料(发病年龄、性别、肿瘤位置、大小、分期)，病理结果(病理类型、分级)，治疗方案和转移及生存情况等，回顾性总结分析其临床病理特征和治疗及随访预后。

1.3 随访

54例患者均建有随访表，均有电话、门诊复查等方式对患者的预后生存情况进行的随访记录，随访内容包括患者的生存时间、生存状况及后续治疗等，随访起始时间以诊断明确为起点，死亡或失访为终点，存活按截尾数据处理。

1.4 统计学方法

应用SPSS 18.0统计软件进行统计学分析，生存数据分析使用Kaplan-Meier法进行单因素分析，并采用Log-rank检验比较，总体存活率计算从患者诊断到死亡或最后失访的日期，P< 0.05被认为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般临床病理特征

54例患者中男性47例(87.0%)，女性7例(13.0%)，男女比约为6.7∶1，男性占绝大多数，年龄39～94岁，平均(67.3±13.2)岁。其中伴鳞状分化亚型患者的发病年龄最大，平均(71.7±14.8)岁，肉瘤样亚型患者的发病年龄最小，平均(57.6±18.2)岁。10例既往有膀胱癌病史， 1例有肾盂癌病史，1例有胃肠外间质瘤病史，1例有睾丸精原细胞瘤病史，1例有家族史。具体亚型分类：伴鳞状分化19例(35.2%，其中2例合并前列腺癌)，伴腺性分化20例(37.0%)，两者占绝大多数(72.2%)，其他亚型较罕见：微乳头亚型7例(13.0%)，未分化亚型4例(7.4%)，肉瘤样亚型3例(5.6%)，浆细胞样亚型1例(1.9%)(图1)。低级别9例(16.7%)，高级别45例(83.3%)。根据国际抗癌联盟2002年公布的TNM分期标准分期，Ⅱ期所占比例最高(48.1%)，Ⅰ期(24.1%)和Ⅲ期(20.4%)相近，Ⅳ期比例最少(7.4%)，见表1。10例(18.5%)诊断时已有淋巴结转移，其中伴鳞状分化3例，伴腺性分化3例，微乳头亚型2例，肉瘤样亚型1例，未分化亚型1例，均无远处脏器转移。

图1 膀胱浸润性尿路上皮癌部分亚型病理特点(HE染色×100)

表1 54例患者的临床病理特征

2.2 治疗情况

54例患者中共有23例(42.6%)行经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection of bladder tumor,TURBT)+膀胱灌注化疗(其中3例+放疗)，1例(1.9%)行TURBT+全身化疗+放疗；8例(14.8%)行膀胱部分切除术(partial cystectomy, PC)(其中4例+全身化疗)；21例(38.9%)行根治性膀胱全切术(radical cystectomy, RC)(其中10例+全身化疗)；1例(1.9%)行单纯全身化疗，见表2。行RC患者临床分期：Ⅰ期1例，Ⅱ期10例(其中Ⅱa期9例，Ⅱb期1例)，Ⅲ期6例(其中Ⅲa期2例，Ⅲb期4例)，Ⅳ期3例，低级别1例，高级别20例，见表3。全身化疗采用GC方案(吉西他滨+顺铂，21 d 1周期)，共4个周期。

表2 54例患者的治疗方法

表3 21例患者行RC的情况

2.3 生存预后

54例患者均有完整的随访资料，随访时间3～85月，平均(23.7±19.4)月。21例(38.9%)患者存活，其中20例无肿瘤复发转移，1例出现肿瘤复发，最终有33例(61.1%)患者死亡，其中伴鳞状分化组12例，伴腺性分化组10例，其他亚型组11例。平均总生存时间(overall survival, OS)为(33.5±4.2)个月，中位OS为25.0个月，总体预后较差(图2)。伴鳞状分化组(19例)患者平均OS为(32.2±7.8)个月，中位OS 为16.0个月；伴腺性分化组(20例)患者平均OS为(46.6±3.1)个月，中位OS 为44.0个月；其他亚型组(15例)平均OS为(12.4±2.1)个月，中位OS为10.0个月(图3)。

图2 54例患者的总生存情况

图3 各组亚型患者的生存曲线

3 讨 论

UC是膀胱癌最多见的类型，占90%以上，近年研究发现尿路上皮具有多种异向分化能力，有伴鳞状分化、伴腺性分化、伴滋养叶分化、微乳头状、巢状、微囊状、淋巴上皮瘤样、淋巴瘤样、肉瘤样、浆细胞样、伴巨细胞、未分化等多种亚型，约占UC的15%，临床上较少见，均属于UC的侵袭性亚型，其中以伴鳞状分化和伴腺性分化较常见。这些亚型可单独存在，亦可混合存在，常与UC同时存在，具有独特的组织学形态和生物学行为，较典型UC具有更强的侵袭性及更差的预后，故充分认识这些亚型具有重要的临床诊疗意义。

鳞状分化是指癌组织中存在细胞间桥和/或角化，与肿瘤的分级和分期呈正相关，最常见，约占高级别UC的20%，在活检或经尿道电切标本中提示存在局部进展，与人乳头状瘤病毒感染无关，可降低肿瘤对膀胱内卡介苗灌注和化疗的敏感性。腺性分化是指肿瘤内存在真性的腺性成分，而不包括因坏死或人为现象引起的假腺样区以及出现含有胞质内黏液的细胞，亦较常见，约占UC的6%～18%。鳞状分化、腺性分化需与原发或转移性鳞癌、腺癌等鉴别，预后较单纯UC差，复发和转移率高，且对单纯放化疗反应差，需行RC等积极治疗。但亦有研究显示，虽然具有鳞状或/和腺性分化的UC较单纯UC侵袭性更强，分期更晚，但根治术后的预后与相同分期的单纯UC相比未见明显差异[2]。

微乳头亚型类似于卵巢浆液性乳头状癌，为高级别UC，占原发性膀胱肿瘤的大约0.01%，发病年龄26～95岁，平均72岁，男女比为2.8∶1[3]。微乳头可表现为两种不同的形态学特征：1)表现为以血管为轴心的纤细乳头和纤维状结构，横截面呈现肾小球样外观，常出现在肿瘤的表面；2)典型的浸润部分由瘤细胞构成小巢状或纤细的乳头状，细胞团内常见小的薄壁管腔，也可为实心团状，中心缺乏纤维血管轴心，包含在类似于淋巴间隙的组织收缩裂隙中，极易误诊为脉管内癌栓。微乳头型成分中人表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)，CA125的过度表达或扩增也较传统的UC更常见[4]。通常是高分级和高分期，大部分为肌层浸润伴隐匿性淋巴结转移，并且伴随原位癌，淋巴血管受侵是一个不良预后指标，也可表现为低级别形态，但仍具有较高的侵袭性和转移能力，预后差。需与转移性卵巢浆液性乳头状癌、乳腺和肺微乳头癌、膀胱原发性低分化腺癌等鉴别。早期行RC是最适合的治疗策略，包括非肌层浸润，而化疗和放疗并不影响疾病的进程，新辅助化疗亦不能使患者生存获益，不推荐行新辅助化疗，特别是在缺乏淋巴血管受侵时。尽管某些T1期微乳头亚型患者可能对卡介苗(Bacillus Calmette-Guérin,BCG)膀胱灌注有效，但总体预后不佳，只有早期RC可以降低进展的风险，改善生存，早期行RC的患者较之最先行BCG治疗的患者有较好的生存(5年疾病特异生存率为100%vs60% )，而早期试图通过BCG治疗保留膀胱的患者，复发，进展和淋巴结转移率分别为75%、45%和35%，而在病情进展后再行根治手术的患者预后尤其差，5年疾病特异生存率仅有24%[5]。而据SEER人群统计，在30.6%接受了根治性或部分膀胱切除术的患者中，1、3和5年总体生存率分别为84.5%、57.3%和42.3%[3]。具有微乳头型成分的UC，大多数患者可出现固有肌层浸润，5年肿瘤生存率只有25%，较普通型UC较差[6]。微乳头UC的高HER2阳性率提示HER2靶向治疗可能是潜在的治疗方向[7]。

肉瘤样亚型罕见，约占膀胱肿瘤的0.6%[1]，是同时具有上皮和间叶分化形态和免疫组化特征的双相性恶性肿瘤，伴或不伴异源成分，多发生于老年人(中位年龄70岁)，男女发病比例为3∶1[8]。形态学和免疫表型均显示肉瘤分化，包括骨肉瘤、软骨肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤等[9]，需与膀胱肉瘤、UC伴间质骨、软骨化生或其他假肉瘤样间质反应等鉴别。研究结果显示其具有高级别、高侵袭性的特点，早期易广泛转移，预后极差；1年、5年生存率远低于膀胱癌总体生存率；不同手术方式对患者总生存期没有影响，平均生存时间约14个月，即使接受了根治性膀胱切除术的患者5年特异性生存率也仅为20.3%，伴有异源性成分时预后更差[10]。肿瘤分期是影响患者预后的最主要因素[11]。最有效的治疗方式尚存争议，比较倾向于行膀胱根治性切除术[12]，对放化疗反应不敏感，建议T1期就选择根治性膀胱切除术，根治性切除术与PC 2年生存率分别为52%和14%[13]。但有学者[14]对1例儿童膀胱肉瘤样癌患者采用化疗+手术+放疗，效果较好，术后70个月患儿仍无瘤生存。端粒酶逆转录酶(telomerase reverse transcriptase，TERT)基因有望成为治疗的新靶点[15]。未分化亚型包括如小细胞癌等，具有神经内分泌表型，常与普通UC共存。临床极罕见，发病年龄36～85岁(中位年龄66岁)，男女比为3.3∶1，32 %为纯小细胞癌，68%含有其它类型癌(如UC、腺癌、肉瘤样癌)，66%的患者有淋巴结转移。需与转移癌、淋巴瘤、浆细胞样癌等鉴别。通常分期高、易转移、预后差，p16阳性表达对膀胱小细胞癌亚型的诊断可能具有潜在应用价值[16]，治疗原则同小细胞肺癌相似，单纯手术或放疗、化疗效果差，根治性手术联合放化疗可提高疗效[17]。

浆细胞样亚型罕见，分子水平的特点是存在E-cadherin(CDH1) 的编码基因突变和缺乏钙黏蛋白表达，约占浸润性UC的2.3%～3.1%。多发生于老年患者，平均年龄65岁，男性多于女性[18]。组织学特征为：比例不同的圆形或椭圆形肿瘤细胞存在于疏松或黏液样的基质中，胞浆嗜酸性或透亮，核大、深染偏位，似浆细胞，核位于一端呈印戒细胞样形态，部分区域细胞胞质呈空泡状，有或没有细胞内黏液蛋白，但缺乏细胞外黏液蛋白。弥漫浸润黏膜固有层和肌层，脉管内可见癌栓，常伴有高级别UC成分。20%的患者早期没有发现膀胱新生物，仅见膀胱黏膜粗糙，壁增厚、变硬。淋巴结转移率达72%，高于其他亚型[19]。肿瘤呈浸润性生长，具有高度侵袭性，易发生远处转移 ， 患者在出现临床症状时基本均为T3期或T4期，检测 CA199和E-cadherin对临床评估疾病进展和预后有一定帮助[19]，CD138 并非特异性标记物[20]。需与原发于膀胱的低分化神经内分泌癌( CD56、Syn阳性) 、恶性黑色素瘤( S-100 阳性) 、横纹肌肉瘤( Desmin、MyoD-1阳性)及来源于胃肠道的转移性印戒细胞癌进行鉴别诊断( GATA-3 阴性、CDX-2 阳性)[21]。治疗上普遍采用根治性手术联合术后化疗，新辅助化疗能使80%的患者肿瘤分期有所下降，但生存率与单纯手术者无明显差异，长期生存者罕见，HER2可能是浆细胞样UC的一个潜在治疗靶点。

巢状亚型少见，约占浸润性UC的0.3%，发病年龄从46～89岁，平均年龄为67.7岁，症状无特殊。组织学表现首要的镜下的特点为增生紊乱的尿路上皮形成分散的拥挤细胞巢。其变异的特征有小管、微囊形成和大巢状结构等，细胞核不典型性轻甚至缺乏,病变基底部可见较轻程度的细胞学不典型性,而且在肿瘤与间质界面常可见到肿瘤不规则的浸润。间质通常为黏液样,局灶有促纤维反应或缺乏间质反应。免疫组化通常Ki67、CK20、P53等阳性。侵袭性强、诊断时病理分期较晚，预后差，但在分期阶段与单纯型UC匹配时,并没有增加肿瘤复发率及不良存活率[22]。目前的治疗方式仍以TURBT和根治性膀胱切除术为主,预后不佳。新辅助化疗或辅助化疗可能提高患者生存时间，但需要更多病例报道及随机对照研究[23]。需与旺炽增生的Von Brunn巢、内翻性乳头状瘤、肾源性腺瘤等鉴别。其他还有如伴巨细胞、淋巴上皮瘤样[24-25]等亚型，临床更罕见，均具有恶性程度高，侵袭性强，预后差的特点。

本组患者发病年龄39～94岁，平均(67.3±13.2)岁，以鳞状分化患者发病年龄最大[平均(71.7±14.8)岁]，肉瘤样亚型患者发病年龄最小[平均(57.6±18.2)岁]。男女比例约6.7∶1，与普通UC相比，男性占绝大多数的特点更明显。其中鳞状分化和腺性分化两种亚型占据绝大部分(72.2%)，其他亚型较罕见，与国内外文献报道数据相符。83.3%的病例为高级别，75.9%的病例诊断时临床分期为Ⅱ期以上，均体现了膀胱浸润性UC各变异亚型恶性程度高、发现时病情偏晚的特点。在患者治疗方法的选择上，涉及TURBT、膀胱部分切除术、根治性膀胱全切术、膀胱灌注化疗、全身化疗、放疗等多种手段，但其中只有21例(38.9%)患者采用了根治性膀胱全切术，这种情况的出现即可能是由于患者病情本身和患者治疗选择意愿以及主诊医生治疗考虑倾向等多方面的因素，但同时也反映出对膀胱浸润性UC各变异亚型特点本身认识的不足以及治疗规范性、统一性的欠缺。在经过平均近2年的随访时间后，我们可以发现虽然诊断时只有10例(18.5%)患者存在淋巴结转移，没有远处脏器转移，但最终却有超过一半(61.1%)的患者死亡，中位OS只有25.0月，揭示UC的这些变异亚型具有病情进展快、总体预后不佳的疾病特点。

综上，膀胱浸润性UC各变异亚型临床少见，部分亚型较罕见，需要在病理报告中特别注明，这对选择治疗方案及判断预后有着重要意义。诊断时多属于高分级和高分期，恶性程度高，易复发和转移，预后差，早期行RC结合化疗等综合治疗并积极探索新的治疗模式是必要的。膀胱浸润性UC各亚型的临床病理特点及其发生发展的分子机制还有待未来多中心大样本的进一步研究，病理科和泌尿科医师均应提高对这些亚型的认识，以便选择最佳的个体化治疗方案。

作者声明：本文全部作者对于研究和撰写的论文出现的不端行为承担相应责任；并承诺论文中涉及的原始图片、数据资料等已按照有关规定保存，可接受核查。

学术不端：本文在初审、返修及出版前均通过中国知网(CNKI)科技期刊学术不端文献检测系统的学术不端检测。

同行评议：经同行专家双盲外审，达到刊发要求。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

文章版权：本文出版前已与全体作者签署了论文授权书等协议。