守临床试验监管底线 促生物医药产业发展

肇晖

2021年是实施“十四五”规划的开局之年，也是现代化建设进程中具有特殊重要性的一年。党的十九届五中全会明确了我国“十四五”时期的发展目标，提出了2035年要实现的远景目标，树立了创新在我国现代化建设全局中的核心地位。生物医药作为事关国计民生和国家安全的战略性高科技产业，正成为国家战略的重要组成部分。

统计数据显示，“十三五”期间中国创新药注册申请数量呈稳步上升趋势。2016年，被受理的化学药创新药注册申请共90个品种，2020年则达到901个。2008—2018年，10年间中国诞生了41个1类新药，其中仅2018年一年就新增10个。2019年中国新增1类新药12个，2020年新增15个，中国药物创新能力在“十三五”的后三年有了巨大进步。

世界著名咨询分析机构麦肯锡2016年分析，全球医药创新研发水平有3个梯队：第一梯队是美国，对全球医药研发贡献约50%；第二梯队是日本、英国、德国、瑞士等国，每个国家对全球医药研发贡献大约5%～12%；中国和韩国、以色列、印度等国处在第三梯队，每个国家对全球医药研发贡献在1%～5%。2018年，麦肯锡发现情况有重大变化：中国对全球医药研发的贡献上升到4%～8%，已跨入全球第二梯队。

滚石上山，爬坡过坎。来之不易的成绩背后，是各方面通力合作的努力。近几年，一系列新政的颁布和实施使中国医药产业迎来巨大变革，药监部门自我加压，创新药审批上市的节奏显著加快。上海作为中国的新药研发高地，每年全国约1/3的创新药诞生于这里，这背后凝聚了上海药监人员的心血和努力。

严守数据真实底线

从实验室发现新的分子实体或化合物开始，创新药要经过动物实验了解其安全性以及毒性反应，在动物体内的代谢过程、作用部位和作用效果，再经过人体试验（Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验），证实其安全有效及质量可控制之后，才可以获得监管机构的批准。药物非临床和临床试验是药品研发过程中的关键环节，是研发者在资源和时间上投入最大的部分，其研究数据和结果是评价药物安全性、有效性的重要依据。

身处医药行业之中，大家都不会忘记2015年的“7·22风暴”。2015年7月22日，为落实党中央、国务院“用最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责，确保广大人民群众饮食用药安全”的要求，从源头上保障药品安全有效，原国家食药监总局发布了《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》，决定对所有已申报生产或进口的待审药品注册申请开展药物临床试验数据核查。从检查结果来看，当时在我国开展的药物临床研究中存在不少问题，包括一定数量的数据不可靠及弄虚作假行为，较严重地影响了药物临床试验的质量，甚至直接影响到对上市药品安全性、有效性的客观评价。

有鉴于此，国家药监部门要求加大药物临床试验现场检查监督力度，严肃查处数据造假行为。健康发展的药物临床试验行业，可为整个生物医药行业的创新发展提供良好的生态环境，也对各级监管部门的监管能力提出挑战。

直面挑战 扬帆起航

早在2017年，中共中央办公厅、国务院办公厅在《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》中即提出要改革临床试验管理、建设职业化检查员队伍的改革部署。2019年新修订的《药品管理法》中明确对药物临床试验机构实行备案管理，并进一步强调了省局药监部门对药物临床试验机构的日常监管职责。

为应对新时代的监管要求，更好地适应不断发展的药物临床试验水平，上海药监部门主动跨前探索，认为上海需要建立一支职业化、专业化的药物非临床研究质量管理规范（GLP）/临床试验质量管理规范（GCP）检查员队伍。在此背景下，2019年1月上海药品审评核查中心（以下简称中心）对内设机构进行了大刀阔斧的改革，正式成立了药理临床核查部，不论是人员数量还是人员素质都使其尽量做到“最高配置”。目前该部门有9人，全部是中共党员并拥有硕士以上学历，其中5人为博士、5人有三甲医院工作经历、2人曾是医生、3人有海外留学背景……。部门负责人李刚，2006年从部队转业后加入药监队伍，多年的临床和检查经验，让他深刻体会到“医、药相连，密不可分；技术追求，永无止境”。

总体而言，上海药物研究资源丰富，机构、专业组数量大，创新药品的数量多，CAR-T细胞治疗、抗PD-1抗体药物等高风险品種多，这既体现了上海药物临床试验的整体先进水平，也给监管带来了更多挑战，对检查员提出了更高的能力要求。药理临床核查部建章立制，持续完善自身质量管理体系，结合本市实际与实践经验制定系列SOP文件，系统性规范检查工作。

在日常监管检查中，他们通过基于风险抽查项目的形式，了解药物临床试验机构、专业组质量管理体系的运行情况，了解研究者在临床试验过程中的合规情况，并与机构管理人员、研究人员深入沟通检查中发现的问题，解答研究人员在临床试验过程中的疑惑，强调临床试验过程中要坚守真实性底线，要求强化合规意识，严格按照GCP的要求，确保试验过程规范、结果科学可靠，并保障受试者的权益。经过两年多的努力，目前全市药物临床试验机构研究人员的合规意识、临床试验数据质量得到进一步提升。

拉得出打得赢 勇将难点变亮点

2020年3月底，受新冠疫情影响，国家药监部门检查员的公务出行也受到很大影响。为了保证全国范围内的新药、仿制药，特别是抗疫相关药品的审评审批不受影响，国家药监局与部分省级药监部门采用“联合核查”形式组织疫情防控期间的药品注册核查。由于上海临床资源丰富、承接药物临床试验项目数量多，因此在“联合核查”工作中，中心临床试验核查的任务量出现“井喷”，仅2020年3月至12月期间，收到生物等效性试验部分10批、新药临床试验部分7批，共涉及129个品种的注册核查。

面对巨大的工作压力，中心领导高度重视，药理临床核查部人员全力以赴。“接受任务、制订计划、现场检查、整理转出”循环往复，“联合核查、日常监管”交替进行。中心各部门检查员积极参与，并充分调动全上海市的检查员。坚持、坚持、再坚持！全体党员冲锋在前，大家咬紧牙关、齐心协力、连续作战，终于顺利完成了阶段性联合核查任务。上海完成任务量占全国的1/4以上，全国领先，受到国家药监局领导的高度评价；推动了20个省市的新药、仿制药的上市进程，受到药品研发、生产企业的好评。联合核查品种中有21个上海品种，其中10个为优先审评审批品种。李刚、高敏洁、陈一飞、李小芬4人成为首批国家疫苗GCP检查员，均参与了重点疫苗品种注册上市前的临床试验数据核查，为产品的尽快上市作出贡献。

守底线促发展 监管服务并重

中心成立于2016年，其成立正是为了贯彻落实国家“鼓励药品创新”的精神，并为上海加快建设全球“科创中心”提供服务和保障，也是上海药监部门主动探索药品审评审批制度改革的重大举措。服务创新是中心成立的“初心”，中心一直将职责定位于“监管与服务并重”。

药理临床核查部成立之时，全市有药物非临床研究机构8家，药物临床试验机构53家、专业组约500个，数量均在全国领先。之后，药理临床核查部一直积极推进上海市药物临床试验机构建设，2019年主动向各医院进行推介辅导，通过咨询服务、模拟检查等方式指导和帮助6家医院通过了药物临床试验机构资格认定检查，2020年又指导和帮助3家新机构通过了备案。目前在国家药监局平台上备案的上海药物临床试验机构达62家，基本覆盖了全市三级医院和二级甲等医院。

对于本市药品生产企业的创新药物品种，他们也在监管过程中重点关注，早期介入、尽早发现问题、及时帮助整改，避免影响后续的研究进程。如对甘露寡糖二酸（GV-971）、利妥昔单抗注射液等品种进行国家药监局临床试验数据核查前的指导，帮助企业熟悉和了解核查过程，有序应对，为产品顺利通过核查奠定了基础。

新药研发技术和药物临床试验技术的快速发展，对检查员提出了更高要求。李刚认为，药品检查员不但要熟悉相关的法规和技术要求，还必须与时俱进，追踪最新的技术前沿，探索以风险防控为基础的更有效率的监管手段。虽然日常工作繁忙，但药理临床核查部全体人员仍然坚持学习，利用休息时间追踪国内外技术进展，认真思考，开展了多项专题研究。

中心与原国家食药监总局食品药品审核查验中心合作，借鉴“他山之石”，对2008年以来美国食品药品监督管理局（FDA）网站上公布的针对生物研究监查项目（BIMO）在现场检查中发现问题而发布的“警告信”进行了收集、翻译、整理和分析，出版了《美国FDA药物临床试验与非临床研究警告信汇编（2008—2017）》，通过系统研究FDA药物非临床研究和临床试验警告信案例，分析FDA在现场检查中发现的主要问题和缺陷情况，了解FDA相关检查重点和模式，为探索我国基于风险的现场检查模式提供可借鉴的经验。

2019年，围绕临床试验机构备案制落地這一现实监管需求，开展“药物临床试验事中事后监管策略研究”，探索建立基于风险的分类监管机制，提高监管效率。结合监管实际，提出临床试验事中事后依风险分类、检查结果依严重程度分类、检查员管理及协作监管、延伸检查等监管综合体，形成上海市药物临床试验事中事后监管策略。2020年，中心尝试利用信息化手段，为基于风险评估的分类管理提供技术支持，探索“智慧监管、精准监管、预防性监管”的管理途径，以便尽早发现问题，及时响应，提高监管的针对性和效率。

未来，药理临床核查部将继续坚守职责、直面挑战，深入药品监管科学的探索与实践，用“强自身”来“促发展”，为促进生物医药创新发展、保障人民用药安全做出上海新贡献。

封面人物（从左至右）：罗嵇宁、陈一飞、徐瑛、赵真、吴浩、李刚、李小芬、孙搏、李帅。