儿童血液肿瘤疾病抗菌药物使用现状调查分析

张海霞，张皓，杨梅，赵昕，张瑞东，王晓玲

(1.湖南省儿童医院，湖南长沙 410007；2.首都医科大学附属北京儿童医院，北京 100045)

儿童血液肿瘤主要包括白血病、淋巴瘤，因易并发粒细胞缺乏而继发感染，是其主要死亡原因之一[1-2]。鉴于目前国内耐药现状越来越严峻，而可供儿科选择的抗菌药物品种受限，造成儿童血液肿瘤合并感染患儿治疗困难。本研究旨在了解目前国内医院儿童血液肿瘤患儿抗菌药物的使用现状，分析评价抗菌药物用药数据，为提高该类疾病抗感染治疗水平提供参考。

1 资料和方法

1.1 一般资料

按照2016年WHO造血与淋巴组织肿瘤分类中的诊断标准，在医院信息系统随机抽取入院时间为2018年6月1日至2019年6月30日血液肿瘤住院患儿200例，急性白血病120例、淋巴瘤80例。其中北京儿童医院65例，包括急性白血病33例、淋巴瘤32例；湖南省儿童医院135例，包括急性白血病87例、淋巴瘤48例。

1.2 方法

通过医院信息系统及门急诊处方系统收集用药信息，包括门诊及住院患儿抗菌药物使用品种、方案、剂量、频率、疗程、口服/静脉用药比例、联合用药和经验用药情况，使用Excel 2013软件、SPSS 17.0软件对数据进行统计和分析。

2 结果

2.1 抗菌药物使用率及经验用药和联合用药情况

200例住院患儿在门诊使用抗菌药物43例，使用率为21.5%，其中经验用药42例，占97.7%，仅1例为有明确病原学依据的抗真菌治疗；联合用药6例(14.0%)，均为抗真菌药/复方磺胺甲唑与抗细菌药物的联合使用。200例住院患儿中，入院后使用抗菌药物125例，使用率为62.5%，其中经验用药102例，占81.6%；联合用药70例，占56.0%。门诊和住院共76例联合用药，以两联用药最多(35例)，其次为三联用药(21例)、四联用药(18例)、五联用药(2例)。

2.2 抗菌药物使用疗程及口服/静脉用药比例

血液肿瘤住院患儿抗菌药物使用疗程为1～169 d，四分位数为6(4，13)d。门诊及住院患儿均以静脉用药为主，尤其是住院患儿。43例门诊使用抗菌药物的患儿中，20例为口服，其余23例为静脉用药，静脉用药比例达53.5%。125例使用抗菌药物的住院患儿中，36例为口服，其余89例为静脉用药，静脉用药比例达71.2%。

2.3 抗菌药物使用种类

在门诊使用最多的是非抗假单胞菌的β-内酰胺类，住院患儿使用最多的为抗真菌药/复方磺胺甲唑，其次为碳青霉烯类及糖肽类。见表1、表2。

表1 血液肿瘤患儿门诊使用抗菌药物种类

表2 血液肿瘤患儿住院使用抗菌药物种类

2.4 住院患儿抗菌药物使用方案

125例住院使用抗菌药物的血液肿瘤患儿，治疗方案分为升阶梯、降阶梯、单一药物及无阶梯三种，其中升阶梯、单一药物及无阶梯两种方案又按起始抗菌药物使用的抗菌谱分为初始广覆盖和初始窄覆盖两种。初始广覆盖达76例，占比60.8%。见图1。

图1 125例血液肿瘤住院患儿抗菌药物使用方案

2.5 抗菌药物使用剂量和频率

125例住院使用抗菌药物的患儿，使用频率不足 24例，占19.2%，均为β内酰胺类抗菌药物，如氟氯西林、哌拉西林/他唑巴坦、头孢甲肟等，其次为剂量不足5例，占4.0%，其余为超剂量及超频率给药。43例门诊使用抗菌药物的患儿，有10例频率不足，占23.3%，均为说明书要求每天3～4次给药的头孢菌素每天2次给药。

3 讨论

血液病是儿童常见疾病，儿童血液肿瘤中主要的疾病白血病，目前治愈率已经达到80%以上[3]，但化疗所致中性粒细胞缺乏合并感染进展迅速、病死率高，病原菌检出率低，经验用药疗效欠佳，一直是临床棘手的问题。目前国内关于儿童血液病患儿抗菌药物使用的数据报道较少，各医院报道的使用情况差异很大，初始经验用药品种、用药疗程、联合用药等方面都有显著不同[4-5]。

本研究结果显示，血液病患儿经验性抗感染治疗方面存在一定的问题，如治疗不及时和过度治疗、经验用药和联合用药比例高，最多的甚至五联用药，说明血液肿瘤患儿的病原菌检出率不高，对抗菌药物的针对性治疗缺乏指导，临床普遍选择联合用药广覆盖，而且初始用药就选择广覆盖并且持续整个治疗过程的比例高。并非所有的血液病患儿都是感染高危人群，都需要使用抗菌药物。一般抗菌药物使用指征为粒细胞缺乏状态并有发热等感染指征的血液肿瘤患儿，而且需要评估耐药性和危险性，及时启用合适的抗菌药物使用策略[6]。中性粒细胞减少性发热癌症患儿中，45%存在脓毒综合征的证据，延迟抗菌药物治疗，病死率可高达70%[7]；有效抗菌治疗每延迟1 h，生存率下降约8%[8]。国际指南提倡，所有中性粒细胞减少性发热的患儿都应在就诊 1 h 内(最好是30 min内)进行经验性抗菌治疗[9-10]。但是，国内外开始经验性抗菌药物治疗的时间差也很大，能够在1 h内启动治疗的患儿也不到30%[11-12]。在本研究调查病例中也存在高危患儿未及时识别及及早使用抗感染药物的问题。

抗菌药物疗程也是临床关注的一个问题，应做到疗程恰当，避免不足和滥用。顾闰夏等[4]研究提示短疗程抗感染方案(≤7 d)可以成为急性髓系白血病患儿巩固化疗伴发G-菌血流感染情况下合理的治疗选择。国外的研究趋势也是探讨发生严重感染的危险因素，尽量缩短住院时间和用药时间，特别是对低风险的患儿，这样可以降低医院感染和耐药菌的风险[13]。本研究血液肿瘤患儿住院使用抗菌药物的时间差异较大，最短1 d，为入院经验用药后再次评估无使用抗菌药物指征后停用；最长的169 d，是预防肺孢子菌药物复方磺胺甲唑的长期使用；中位数为6 d，接近顾闰夏等[4]提倡的7 d短疗程标准。

抗菌药物的品种选择需要根据患儿个体情况、细菌耐药性状况、抗菌药物的特点，进行精准的综合评估。高危患儿静脉应用的抗菌药物必须是能覆盖铜绿假单胞菌和其他G-菌的广谱抗菌药物[6]。在本研究调查中，门诊血液肿瘤患儿使用最多的是非抗假单胞菌的β内酰胺类，其中包括一些口服品种，即使是粒细胞缺乏症并发热的高危患儿，证明在门急诊经验用药方面还是存在一定的误区。而住院患儿使用最多的是抗真菌药或预防肺孢子菌的复方磺胺甲唑，其次是碳青霉烯类、糖肽类。中国血液病的流行病学调查数据显示，致病菌主要是G-菌，中国儿童耐碳青霉烯肠杆科细菌的检出率每年都在上升，近几年已经超过了成人[14-15]。儿科普遍使用碳青霉烯类作为治疗耐药G-菌感染的最后一道防线，在血液肿瘤患儿更是作为重症高危患儿的首选治疗，过多使用碳青霉烯类可导致耐药菌的增加，陷入恶性循环的困境。在既往发生过耐药菌定植或感染的患儿，选择初始经验性用药应慎重，建议参考相关指南及当地流行病学调查数据，避免盲目选择超广谱抗菌药物。

与严峻耐药形势形成鲜明对比的是世界抗菌药物濒临枯竭，儿童本来用药品种就局限，新的抗菌药物研发过程又漫长，是造成目前儿童血液病并感染治疗困难的原因。在多重耐药菌无药可用的情况下，临床迫于压力使用了一些儿童禁忌证用药，如喹诺酮类和替加环素。目前在血液肿瘤方面，国外有一些研究证实喹诺酮类可以安全有效的用于粒细胞缺乏并发热的儿童患者[13]。替加环素说明书在18岁以下儿童不推荐使用，但是美国和欧洲、中国的血液肿瘤粒细胞缺乏并发热的指南，都建议替加环素用于一些耐药菌的感染[6，16-17]。替加环素对儿童感染分离的90%以上G-和厌氧菌表现良好的体外抗菌活性；多中心研究显示，8～11岁患儿药物代谢动力学/药物效应动力学(PK/PD)模型接近成人，不良反应与成人类似，未发现新的不良反应类型[18]。对于这些儿童禁忌证用药，在必要使用时，一定要权衡利弊，充分评估获益和风险。在积极鼓励新药研发的同时，要利用好现有的抗菌药物资源，发挥其最大的优势。基于药物PK/PD参数用药，可以优化疗效。在本研究中，部分β内酰胺类抗菌药物的使用频率及剂量不足，对血液病免疫功能低下合并严重感染的患儿可造成非常不利的影响。

最后，希望抗菌药物开发基于儿科用药现状及儿童用药问题，依据临床需求进行设计、研发和评价，让临床有更好更安全的儿童用药选择；制定适合中国儿童的血液病抗菌药物规范化治疗共识，更加符合中国国情和流行病学调查数据，进一步提高儿童血液病患儿抗菌药物治疗的成功率。