丙氨酰-谷氨酰胺联合双歧杆菌三联活菌对急性胰腺炎患者炎性因子及肠黏膜通透性的影响

雷芳芳

急性胰腺炎(AP)病情危重，发病率是急腹症的第3～5位，不及时治疗可发生胰腺坏死，发展成为重症AP，据报道，AP近年发病率不断升高，威胁患者生命安全[1]。AP治疗较为棘手，该病的病死率处于较高水平，达30%左右[2]。2014年，一项研究显示，AP病情发展过程中，不断释放促炎性因子，损伤患者肠黏膜屏障功能，预后不佳[3]。因此，采取积极有效的治疗措施降低AP患者炎性因子水平及肠黏膜通透性十分必要。丙氨酰-谷氨酰胺(Ala-Gln)是肠外营养重要组成部分，应用在多种疾病营养支持治疗中，不仅能很好地调节机体免疫功能及炎性因子水平，还可在一定程度上减轻肠黏膜屏障损伤程度[4]。双歧杆菌三联活菌是一种益生菌，有利于调节肠道菌群平衡，促进胃肠道消化，增强免疫功能[5]。目前，关于双歧杆菌三联活菌、Ala-Gln单独应用于AP患者中的价值有一定研究，但笔者发现关于二者联合应用获益相关研究较少。本研究主要观察AP患者接受双歧杆菌三联活菌联合Ala-Gln治疗的获益情况。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月至2019年12月本院接收的87例AP患者为研究对象，通过随机数字表法分为对照组(44例)及观察组(43例)。对照组男27例，女17例；年龄41～67岁，平均年龄(60.36±3.02)岁；急性生理与慢性健康评估(APACHEⅡ)[6]评分9～25分，平均(17.20±5.21)分；病因：胆源性25例，酒精性11例，高脂血症7例，其他1例。观察组男26例，女17例；年龄42～66岁，平均年龄(60.58±3.07)岁；APACHEⅡ评分10～28分，平均(17.39±5.29)分；病因：胆源性22例、酒精性14例、高脂血症5例、其他2例。2组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。具有可比性。本研究经医学伦理委员会批准，且患者、家属签署知情同意书。

1.2 入选标准

1.2.1 纳入标准:①均符合相关标准[7]中AP诊断标准，且经CT、B超及实验室检查等确诊；②患者均在发病24 h内入院；③依从性好，可配合完成本次研究；④精神正常，可正常沟通交流；⑤均在本院完成连续治疗，中途未转院。

1.2.2 排除标准:①合并严重感染或胰腺坏死；②伴有其他胰腺疾病者；③心脑血管疾病者；④伴肠道梗阻或重要脏器病变；⑤凝血功能障碍。

1.3 方法 患者均进行积极补液、纠正水电解质紊乱等常规处理措施，预防休克；并给予患者胃肠减压、护胃、护肝等支持治疗；发病初期给予患者肠外营养支持，对于胃肠动力耐受的患者尽早行肠内营养支持；密切监测生命体征，根据病情给予吸氧及止痛等常规处理，同时视情况合理使用抗生素。

1.3.1 对照组:在常规治疗基础上，给予Ala-Gln注射液(哈尔滨三联药业，批号：191026K01，规格：50 ml/10 g)治疗，根据体重0.4 g/kg剂量+500 ml 5%葡萄糖溶液静脉滴注，1次/d；连续治疗7 d。

1.3.2 观察组:在对照组基础上，口服双歧杆菌三联活菌胶囊(上海上药信谊药厂，批号：04720200710，规格：0.21 g/粒)治疗，2～4粒/次，2次/d，连续治疗7 d。

1.4 评价指标 (1)症状缓解时间比较：比较2组腹痛或腹胀缓解、肠鸣音恢复及排气时间；(2)炎性因子、肠黏膜通透性比较：于治疗前、治疗7 d，采集患者清晨空腹静脉血5 ml，以3 000 r/min速度离心10～15 min(离心机型号TG22-WS，厂家：长沙湘智仪器公司)，取血清，置于-80℃环境下保存待检。①炎性因子：采用酶联免疫吸附法测定血清C-反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1(IL-1)水平；②肠黏膜通透性：采用鲎试剂试管凝集反应法测定血清内毒素水平；采用紫外分光光度计检测D-乳酸水平；试剂盒均由美国R&D公司提供，操作均严格遵照试剂盒说明书进行。并于治疗前、治疗7 d，指导患者清晨空腹排空尿液，口服10 g乳果糖及5 g甘露醇(美国Sigma公司)，于6 h后收集患者尿液2 ml，置于-20℃环境下保存待检，采用高效液相色谱法测定乳果糖、甘露醇含量，并计算乳果糖/甘露醇(L/M)值；试剂盒由比利时Medgenix Diagnostics公司提供，操作遵照试剂盒说明书进行。(3)不良反应：记录并比较2组腹泻或腹胀(患者主诉出现急慢性腹泻或者腹胀即可判断)、便秘(排便频率减少，1周排便次数低于2～3次)、恶心呕吐(患者若出现恶心或呕吐症状即可判断)等不良反应发生情况。发生率=(不良反应发生例数/总例数)×100%。

2 结果

2.1 2组症状缓解时间比较 观察组症状缓解时间均较对照组短，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组症状缓解时间比较

2.2 2组炎性因子比较 2组治疗前炎性因子比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗7 d，观察组CRP、IL-6、IL-1水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组炎性因子比较

2.3 2组肠黏膜通透性比较 2组治疗前肠黏膜通透性指标比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗7 d，2组L/M、D-乳酸、内毒素水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组肠黏膜通透性比较

2.4 2组不良反应比较 2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组不良反应比较 例(%)

3 讨论

AP病理机制较为复杂，若得不到及时有效治疗，威胁患者生命安全。据报道，AP患者死亡原因中80%以上为胰腺感染及坏死[8]。研究证实，肠道黏膜屏障功能受损导致细菌及毒素移位是胰腺感染及坏死的主要原因，保护肠道黏膜屏障功能、预防肠道菌群移位是防治AP病情恶化的重要举措，可促进患者预后[9]。因此，采取何种治疗手段可降低AP患者炎性因子水平及肠黏膜通透性成为近年研究热点。

Ala-Gln是肠道修复重要营养物质，对维持肠黏膜功能具有重要意义，正常状况下由骨骼肌生成，炎性反应状态下，Ala-Gln被大量消耗，难以满足机体需求，影响肠道黏膜细胞代谢，不利于肠功能恢复[10]。Ala-Gln是参与黏膜细胞蛋白质合成的重要氨基酸，可加快肠黏膜细胞生长，研究显示，肠内营养支持补充Ala-Gln，可避免因肠黏膜功能受损造成感染及炎性反应的发生[11]。双歧杆菌三联活菌中双歧杆菌是主要成分，三种菌株组合，用药后可补充体内正常菌群，对调节机体肠道微生态平衡具有重要意义[12]。该药物进入人体内可调节肠道正常蠕动，减少对肠黏膜表面绒毛损伤，同时还可促进机体对营养物质的吸收[13]。

CRP、IL-6、IL-1均是经典的炎性细胞因子，在血清中浓度变化可在一定程度上反映机体炎症变化情况，研究显示，AP发病过程中常常伴随一系列炎性反应，CRP、IL-6、IL-1等炎性因子表达水平显著升高[14]。本研究结果显示，治疗7 d，观察组CRP、IL-6、IL-1炎性因子水平低于对照组，提示两种药物联合应用可减轻AP患者炎性反应。分析其原因可能为，补充Ala-Gln可作用于免疫细胞，可通过影响钙离子介质达到减小乳糖跨膜紧密链接弥散率的目的，进而利于减轻肠黏膜屏障损伤；此外，Ala-Gln可促进分泌型免疫球蛋白分泌，提高免疫功能，在一定程度上调节机体炎性反应，减少炎性因子及细胞因子释放；联合使用双歧杆菌三联活菌可调节菌群平衡，进一步减少促炎性因子释放，延缓病情发展[15]。

因乳果糖、甘露醇具有稳定结构、难以被机体代谢或被肠道吸收，加之二者无明显异味，患者服药依从性高等特点，故L/M是反映机体肠黏膜通透性的重要指标，据报道，L/M水平升高提示通透性增加，肠黏膜屏障受损[16]。内毒素变化可反映肠黏膜受损状况，一旦肠黏膜屏障受损，内毒素可穿透肠黏膜进入血液，成为评估肠黏膜屏障功能重要指标之一[17]。D-乳酸是细菌发酵的重要代谢产物，肠道多种细菌均可产生D-乳酸，一旦肠道发生损伤，肠黏膜绒毛上皮脱落，肠黏膜通透性增加，产生大量细菌，D-乳酸通过肠黏膜进入机体血液中，研究显示，D-乳酸含量主要用来判断肠黏膜通透性，因AP肠黏膜屏障受到损伤，故血清D-乳酸水平升高[18]。本研究中，观察组症状缓解时间较对照组短，治疗7 d，观察组L/M、D-乳酸、内毒素水平均低于对照组，提示Ala-Gln联合双歧杆菌三联活菌治疗AP患者，利于降低肠黏膜通透性，改善临床症状。分析其原因可能为，外源性补充Ala-Gln可促进小肠上皮细胞分裂及增殖，利于修复肠黏膜，保证其功能的完整性；此外，Ala-Gln可促进肠上皮细胞谷胱甘肽合成，减轻肠黏膜氧化应激，进而减少肠黏膜上皮细胞凋亡，保护肠黏膜屏障功能[19]。联合使用双歧杆菌三联活菌可抑制有害菌生长繁殖，提高机体免疫功能及肠黏膜防御能力，进而促进患者临床症状更好更快改善[20]。本研究中还发现2组不良反应发生率无明显差异，提示二者联合具有较高的安全性，不会增加不良反应发生率，但因目前关于此类研究较少，具体结论尚未统一，本次研究结果仍存在局限，具体结论还需日后临床展开大样本、多中心研究加以证实。

综上所述，Ala-Gln联合双歧杆菌三联活菌治疗AP，利于减轻炎性反应，降低肠黏膜通透性，症状得到有效缓解，且不会增加不良反应，应用价值高。