脑实质出血血肿扩大影像学特征分析

叶泽驹 陈亦豪 常健博 魏俊吉 冯铭 王任直 陈桂增

在全球范围内脑卒中已经成为仅次于恶性肿瘤的第2位死亡原因［1］，其中出血性卒中病死率和病残率均较高，且产生的医疗费用远高于缺血性卒中［2］。目前，构建脑出血精确诊断、评估和预测体系对指导临床实践及改善患者预后具有重要意义。约30%的脑出血患者发病过程中可发生血肿扩大（HE），血肿扩大是导致患者预后不良的重要危险因素［3］。近年来，关于影响脑出血血肿体积的相关研究陆续见诸报道，包括从临床资料到以特征性影像学表现为核心指标构建的血肿扩大预测模型［3⁃6］，但也存在样本量较小、血肿体积分割水平参差不齐、缺乏完善的临床和影像学整合资料等问题。目前国内基于临床大数据的脑实质出血血肿体积变化研究鲜少针对人口学和影像学资料。本研究基于中国颅内出血影像数据库（CICHID），初步总结脑实质出血患者的人口学和基础影像学特征，并采用手动分割算法计算血肿体积，初步评估CT平扫血肿体积变化的影像学资料、对比分析血肿体积变化的差异、筛查血肿扩大的可能影响因素。

资料与方法

一、研究资料

1.资料来源 本研究所用数据经CICHID数据库授权，该数据库系由中国医学科学院北京协和医院于2019年牵头成立，截至2020年8月共纳入国内23所医疗机构，共5287例脑出血患者，计14 609次头部CT影像［7］。

2.纳入与排除标准 （1）临床确诊的自发性脑实质出血患者，包括破入或者未破入脑室。（2）发病24 h内行≥2次头部CT平扫，对于行≥3次CT扫描的患者，保留24 h内最后1次CT影像。（3）发病24 h内未接受血肿引流术、血肿清除术或血管内介入治疗等手术干预。（4）排除颅脑创伤、颅内血管畸形、硬膜外/硬膜下出血、单纯蛛网膜下腔出血患者。

3.一般资料 根据上述纳入与排除标准，纳入CICHID数据库中2016年1月至2020年6月的自发性脑出血患者共831例，男性500例，女性331例；年龄19~92岁，平均（60.41±13.33）岁；其中342例（41.16%）出血破入脑室。

二、研究方法

1.血肿体积计算 患者于发病24 h内行2次头部CT扫描，图像格式均为DICOM格式，采用Insight Toolkit SNAP（ITK⁃SNAP）软件（https：//itk.org/）［8］对CT图像进行手动分割，层厚3~7 mm，并在每个横断面CT分割层面上人工勾画血肿轮廓，再由另一位具有丰富经验的神经影像科医师审核并校准。采用ITK⁃SNAP软件将所有标注后的图层整合为完整的血肿分割文件，自动计算血肿体积（ml）。

2.血肿扩大定义及分组 根据Dowlatshahi等［3］的定义，第2次CT测量的血肿体积较第1次增加≥6 ml即为血肿扩大。根据血肿体积变化值和变化率分组，血肿体积变化值=第2次测量的血肿体积-第1次测量的血肿体积，并以3、6和12.50 ml作为分组截点分为血肿体积缩小/无变化组（A组）、血肿体积变化值<3 ml组（B组）、血肿体积变化值为3~5.99 ml组（C组）、血肿体积变化值为6~12.49 ml组（D组）和血肿体积变化值≥12.50 ml组（E组）；血肿体积变化率（%）=（第2次测量的血肿体积-第1次测量的血肿体积）/第1次测量血肿体积×100%，并以26%和33%作为分组截点分为血肿体积缩小/无变化组（A组）、血肿体积变化率<26%组（F组）、血肿体积变化率为26%~32%组（G组）和血肿体积变化率≥33%组（H组）［3］。

3.统计分析方法 采用SPSS 24.0统计软件进行数据处理与分析。计数资料以相对数构成比（%）或率（%）表示，采用χ2检验。正态性检验采用Kolmogorov⁃Smirnov检验，呈正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，多组比较采用单因素方差分析，两两比较行LSD⁃t检验，两组比较行两独立样本的t检验；呈非正态分布的计量资料以中位数和四分位数间距［M（P25，P75）］表示，多组比较行Kruskal⁃Wallis检验，两两比较行Mann⁃WhitneyU检验，两组比较采用Mann⁃WhitneyU检验。以P≤0.05为差异具有统计学意义。

结 果

本组第1次测量血肿体积为0.14~196.78 ml，中位体积18.09（7.98，36.35）ml；第2次测量的血肿体 积 为0.14~654.75 ml，中 位 体 积20.46（8.52，41.06）ml；CT扫描时间间隔为0.01~24.00 h，平均为（13.82±6.44）h；血肿体积变化值为⁃29.80~601.02 ml，中位值0.38（⁃0.89，3.21）ml；血肿体积变化率为⁃60%~180%，中位值为3%（⁃6，20）%。根据Dowlatshahi等［3］提出的血肿扩大定义分为血肿扩大组（155例）和血肿未扩大组（676例），两组影像学特征比较，血肿扩大组出血破入脑室比例高于（P=0.000）、第1次测量的血肿体积大于（P=0.000）、CT扫描时间间隔短于（P=0.021）血肿未扩大组，余指标组间差异无统计学意义（均P>0.05，表1）。

表1 血肿扩大组与血肿未扩大组患者影像学特征的比较Table 1. Comparison of demographic characteristics and head CT data in HE group and non⁃HE group

参照Dowlatshahi等［3］的标准，以血肿体积变化值3、6和12.50 ml作为分组截点，将其分为血肿体积缩小/无变化组（A组，341例）、血肿体积变化值<3 ml组（B组，279例）、血肿体积变化值3~5.99 ml组（C组，56例）、血肿体积变化值6~12.49 ml组（D组，55例），以及血肿体积变化值为≥12.50 ml组（E组，100例）。5组之间出血破入脑室比例差异有统计学意义（P=0.000，表2），其中，A组（P=0.000）、C组（P=0.014）、D组（P=0.005）和E组（P=0.000）出血破入脑室比例均高于B组，E组亦高于A组（P=0.001）、C组（P=0.011）和D组（P=0.025），余组间差异无统计学意义（均P>0.05，表3）。5组之间第1次测量的血肿体积差异有统计学意义（P=0.000，表2），其中，A组（P=0.000）、C组（P=0.000）、D组（P=0.000）和E组（P=0.000）第1次测量的血肿体积均大于B组，E组亦大于A组（P=0.000）和C组（P=0.043），其余组间差异无统计学意义（均P>0.05，表3）。5组之间CT扫描时间间隔差异有统计学意义（P=0.002，表2），其中，A组（P=0.034）和E组（P=0.000）CT扫描时间间隔短于B组，E组亦短于A组（P=0.013）、C组（P=0.016）和D组（P=0.012），其余组间差异无统计学意义（均P>0.05，表3）。

表2 不同血肿体积变化值组患者影像学特征的比较Table 2. Comparison of demographic characteristics and head CT data in different HE groups based on value of volume change

表3 不同血肿体积变化值组患者出血破入脑室、第1次测量血肿体积和CT扫描时间间隔的两两比较Table 3. Pairwise comparisons of hematoma breaking into ventricle,initial hematoma volume and interval time between CTs

参照Dowlatshahi等［3］的标准，以血肿体积变化率26%和33%为分组截点，分为血肿体积缩小/无变化组（A组，341例）、血肿体积变化率<26%组（F组，319例）、血肿体积变化率26%~32%组（G组，33例）和血肿体积变化率≥33%组（H组，138例），4组之间仅出血破入脑室比例差异有统计学意义（P=0.001，表4），进一步两两比较，A组（χ2=10.304，P=0.001）和H组（χ2=10.304，P=0.001）出血破入脑室比例均高于F组，余组间差异无统计学意义（均P>0.05）。

表4 不同血肿体积变化率组患者人口学和影像学特征的比较Table 4. Comparison of demographic characteristics and head CT data in different HE groups based on hematoma volume change rate

讨 论

本研究采用CICHID数据库中2016年1月至2020年6月共831例自发性脑实质出血患者的血肿变化流行病学资料及影像学资料进行分析，结果显示，与血肿未扩大组相比，血肿扩大组首次测量血肿体积更大（P=0.000）、出血破入脑室比例更高（P=0.000）、两次CT扫描时间间隔更短（P=0.021），提示出血破入脑室、首次测量血肿体积较大、CT扫描时间间隔较短的患者更易出现血肿扩大。

自发性脑出血是颅内动脉、静脉和毛细血管自发性破裂引起的脑实质出血。目前认为，高血压是导致成人尤其是年轻患者非创伤性脑出血的主要原因［9］。Dowlatshahi等［3］研究发现，急性脑出血早期出现血肿扩大的患者更易发生中至重度残疾［改良Rankin量表（mRS）评分为4~6］，且血肿体积扩大≥6 ml是预后不良的危险因素（OR=3.11，95%CI：1.84~5.26；P<0.001）。关于脑出血急性期血肿扩大发生率的报道差异较大，Dowlatshahi等［3］认为，约30%的脑出血患者血肿体积变化率≥26%；Brouwers等［10］将血肿体积扩大>6 ml或血肿体积变化率≥33%定义为血肿扩大，并报告血肿扩大发生率为19.1%。本研究将血肿体积增加≥6 ml定义为血肿扩大，结果显示，自发性脑出血患者发病24小时内血肿扩大发生率为18.65%（155/831），如果以血肿体积变化率≥33%或≥26%定义血肿扩大，其发生率分别为16.61%（138/831）和20.58%（171/831），基本接近Brouwers等［10］报告的血肿扩大的发生率。

血肿体积的计算方法主要包括传统多田公式和ITK⁃SNAP软件辅助的精确多田公式（A×B×C/2，其中A为最大血肿面积层面最长径、B为最大血肿面积层面与最长径垂直的最长径、C为实际层厚乘以出血层面数）；北京协和医院神经外科早期还建立一种基于卷积神经网络（CNN）的血肿体积分割算法，其百分误差较多田公式更小，与手动分割具有较好的一致性［11］；但手动分割仍是测量血肿体积的“金标准”。因此，本研究仍采用手动分割算法对831例自发性脑出血患者的头部CT影像进行人工分割和标注，并由经验丰富的神经影像科医师进行审核和校准，经ITK⁃SNAP软件整合为完整的分割文件，从而获取更精确的血肿体积。

近年陆续有文献报道脑出血患者血肿扩大的危险因素，其预测模型将临床文本资料和影像学资料均囊括在内。RETRACEⅡ期（German⁃Wide Multicenter Analysis of Oral Anticoagulation ⁃Associated Intracerebral HemorrhageⅡ）试验证实，患者入院早期血压控制欠佳（收缩压≥160 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa）是血肿扩大的危险因素（RR=0.598，95%CI：0.365~0.978；P=0.040），但未发现早期予凝血酶原复合物（PCC）对改善血肿扩大有显著意义［12］。此外，高血糖［13］、血压骤升/骤降［14］、入院时Glasgow昏迷量表（GCS）评分降低以及美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分升高、服用华法林［15］和低钙血症［16］等也被认为是血肿扩大的危险因素。影像学方面，CTA呈现“点征”和“渗漏征”对预测血肿扩大具有较高的特异性，但受限于低敏感性和高密度的电离辐射，临床应用受到限制［17⁃18］。CT表现的血肿形态不规则、“混合征”、“岛征”、“黑洞征”、“漩涡征”，以及“卫星征”等也用于预测血肿扩大［6］，但敏感性均较低，预测效果亦较差。基于上述研究结论，以及CICHID数据库在发病特点、既往史、体格检查、功能与生存预后等详细资料方面仍需进一步完善的现状，本文仅对可能影响血肿扩大的基本影像学资料进行初步对比和评估，结果显示，血肿体积扩大组与血肿未扩大组之间以及以血肿体积变化值3、6和12.50 ml为分组截点的各组之间，均存在出血破入脑室、首次测量血肿体积和CT扫描时间间隔的差异；而以血肿体积变化率26%和33%为分组截点的各组之间，仅出血破入脑室比例存在差异；且血肿体积变化值为3~5.99 ml组、6~12.49 ml组和≥12.50 ml组出血破入脑室比例均高于血肿体积变化值<3 ml组，血肿体积变化率≥33%组出血破入脑室比例亦高于血肿体积变化率<26%组，提示血肿体积变化与出血破入脑室可能存在一定的关联性，但迄今并未发现出血破入脑室是血肿扩大影响因素的文献报道，未来将进一步纳入完整的临床、影像学和随访资料，进行多因素Logistic回归分析，以构建更加高效、准确的临床⁃影像预测模型。目前，与脑实质出血量增加相比，破入脑室的血肿体积是否记入血肿扩大，尚未达成一致性意见，有待进一步明确［3］。既往有文献报道，首次测量的血肿体积较大是血肿扩大的危险因素（OR=1.06，95%CI：1.04~1.08；P<0.001）［19］。在本研究中，以血肿体积变化值3、6和12.50 ml为分组截点的各组之间即存在首次测量血肿体积的差异，血肿体积变化值为3~5.99 ml组、6~12.49 ml组和≥12.50 ml组均大于血肿体积变化值<3 ml组，提示首次测量血肿体积与血肿扩大相关。研究显示，发病至首次CT扫描时间越短、血肿扩大风险越高，发病至首次CT扫描时间较短是血肿扩大的危险因素（OR=0.70，95%CI：0.58~0.83；P<0.001）［19］。本研究针对发病24小时内两次CT扫描时间间隔进行分析，结果显示，血肿扩大组CT扫描时间间隔短于血肿未扩大组，推测可能与血肿生长规律有关，由于血肿在出血超早期处于不稳定状态，生长速度较快，当出血时间进一步延长，血肿相对稳定，发生再出血的可能性下降。有文献报道，血肿超早期形成的出血占最终血肿体积的80%以上［20⁃21］，此外，男性患者脑出血发病率（81.35%）明显高于女性（18.65%），可能与男性患者与高血压的关联程度高于女性有关［22］。

综上所述，纳入CICHID数据库的831例自发性脑出血患者中有18.65%（155/831）发生血肿扩大，可能受出血破入脑室、首次测量血肿体积和CT扫描时间间隔的影响，未来需纳入更完整的临床及影像学数据，以构建更准确的血肿扩大预测模型。

利益冲突 无