血清SAA、HMGB1对小儿重症肺炎预后的预测价值研究

肖飞 张鹏 王润智

肺炎为临床常见病、多发病，主要是各类病原微生物感染所致终末气道肺泡、肺间质炎症[1]。小儿免疫系统、呼吸系统发育不成熟，抵抗力、免疫力低，易出现病原体感染，引发肺炎。小儿肺炎中，7%～13%可进展至重症肺炎，除呼吸系统症状外，还可引发其它系统功能障碍，如消化系统、神经系统等，对患儿的生长发育造成严重影响，甚至死亡[2]。促炎及抑炎反应失衡为小儿重症肺炎发生关键，而准确了解病情、预测预后，在阻断炎性级联反应、缓解症状方面有重要意义。既往多采用血清降钙素原、C反应蛋白等传统炎症指标评估预后，但大多患儿年龄小，免疫功能发育不完善，这些指标检测易出现较大范围生理波动，影响评估准确性[3-4]。血清淀粉样蛋白A(Serum amyloid A protein，SAA)是一种急时相蛋白分子，主要分泌自肝脏，炎症反应发生48 h内可快速提升，疾病缓解期迅速下降，是反映早期感染性疾病的敏感性炎症因子[5]。高迁移率族蛋白B1(High mobility group protein B1，HMGB1)是一种免疫细胞分泌的炎症介质，其浓度变化与炎症程度呈正相关，近年来已成为危重医学研究一个热点[6]。HMGB1属于晚期炎症因子，通常在病原菌感染后24 h才逐渐分泌增加，高峰持续时间较长。目前，临床就小儿重症肺炎预后预测中血清SAA、HMGB1水平检测价值研究较少。本研究选取180例重症肺炎患儿，分析其血清SAA、HMGB1水平检测在预后预测中的价值，具有一定创新性。

资料与方法

一、对象

回顾性分析2017年6月～2020年2月本院180例重症肺炎患儿的临床资料，作为研究组。180例患儿中，男118例，女62例；年龄3～12岁，平均(6.28±1.07)岁；病程1～6 d，平均(3.25±0.75)d。本研究经医院伦理委员会审核批准。

纳入标准：(1)符合《诸福棠实用儿科学(第8版)》[7]中小儿重症肺炎诊断标准：① 一般情况不良，食欲不振或脱水；② 存在意识障碍；③ 呼吸频率加快，>50次/min；④ 存在呻吟、发绀、鼻翼煽动或三凹征；⑤ 脉搏血氧饱和度≤0.92；⑥存在胸腔积液或胸外并发症；(2)年龄3～12岁，男女不限；(3)入住儿童重症监护病房(Pediatric intensive care unit，PICU)时间≥24 h；(4)临床资料完整，可完成随访研究。排除标准：(1)合并先天性疾病，如先天性心脏病等；(2)患有支气管异物、结核感染等疾病；(3)存在血液系统疾病、免疫系统疾病；(4)患有恶性肿瘤、重要脏器严重功能障碍；(5)入院前已接受激素、免疫制剂等药物治疗；(6)患有严重精神疾病。

二、方法

1 血清SAA、HMGB1水平检测 180例患儿分别在入PICU后24 h，抽取3 mL清晨空腹静脉血，避光室温下静置15 min。3 000 r/min离心，离心半径8 cm，共5 min，取上清液，置于-80 ℃冰箱(海尔公司)内冻存备检。采用酶联免疫吸附法检测血清SAA、HMGB1水平，试剂盒购自上海江莱生物科技有限公司，实验操作在标准实验条件下进行。

2 治疗方法 180例患儿入院确诊后均给予经验性抗感染(病原学结果明确后，按照药敏结果调整)、营养支持、止咳、祛痰、扩张支气管、纠正水电解质及酸碱失衡治疗，必要时给予机械通气等综合治疗。

3 临床资料收集及分组 收集180例患儿一般资料，除入组时年龄、性别、病程外，还包括入PICU后24 h心率(上海尚尤实业有限公司心率测试仪检测)、呼吸频率(德国耶格公司肺功能仪检测)、体温(上海华辰医用仪表有限公司电子体温计测量)、血浆白细胞计数(希森美康XN9000全自动血细胞分析仪检测)等。180例患儿按照入组6个月时临床预后结局，分为预后良好组(n=132)、预后不良组(n=48)。其中，预后良好定义：痊愈出院，至研究截至时仍无病存活，且无遗留后遗症。预后不良定义：研究期间因病死亡，或研究期间存活但遗留后遗症而影响生活质量，其中后遗症包括肺不张、肺脓肿形成、气道重塑等[8]。

三、观察指标

观察预后良好组与预后不良组患儿一般资料(年龄、性别、病程、心率、呼吸频率、体温、白细胞计数)及血清SAA、HMGB1水平，评估血清SAA、HMGB1水平对小儿重症肺炎预后的预测价值。

四、统计学分析

结 果

一、两组一般资料及血清SAA、HMGB1水平比较

预后良好组与预后不良组性别、年龄、病程、心率、呼吸频率、体温、白细胞计数比较，差异无统计学意义(P>0.05)；预后良好组血清SAA、HMGB1水平低于预后不良组，差异有统计学意义(P<0.05)(见表1)。

表1 两组一般资料及血清SAA、HMGB1水平的对比

二、 影响小儿重症肺炎预后的多因素分析

以表1中有统计学意义的指标为自变量(血清SAA、HMGB1水平)，以小儿重症肺炎预后为因变量(赋值：预后良好=1，预后不良=2)，进行多因素Logistic回归分析。结果显示，血清SAA、HMGB1水平为小儿重症肺炎预后独立危险因素(P<0.05)(见表2)。

表2 小儿重症肺炎预后危险因素的多因素Logistic回归分析

三、血清SAA、HMGB1水平及两者联合对小儿重症肺炎预后的预测价值

ROC曲线显示，血清SAA、HMGB1水平及两者联合检测诊断小儿重症肺炎预后的AUC分别为0.803、0.812、0.923；血清SAA、HMGB1水平联合检测对小儿重症肺炎预后的诊断灵敏度、准确度均高于各项单独检测(见表3、图1)。

表3 血清SAA、HMGB1水平及两者联合诊断预后的ROC曲线参数

图1 血清SAA、HMGB1水平及两者联合对小儿重症肺炎预后诊断价值ROC曲线

讨 论

目前，小儿肺炎已发展成为国内儿科门诊就诊第一位原因，患病率较高[9]。小儿胸腔小，胸廓活动范围受限，加上呼吸中枢调节呼吸频率作用不完善、免疫功能发育不健全等，易感染病原菌，出现重症肺炎的风险较高[10]。小儿重症肺炎可导致机体缺氧，易并发心力衰竭、脓毒血症等疾病，近年来尽管预后水平有一定改善，但病死率仍较高[11-12]。究其原因，除病原菌感染外，机体炎症反应致多种细胞炎性因子过度分泌，也发挥重要作用。而如何尽早判断病情、预测预后，是改善患儿救治效果的关键。既往临床多采用白细胞计数、C反应蛋白等传统炎症指标评估病情及预后，但预测预后的灵敏度、特异度不高[13]；细菌学培养虽具有较高准确度，但也存在耗时长、操作难度大等缺点，在预后预测上有一定局限性。因此，临床采取积极措施，探寻敏感指标，以准确有效预测小儿重症肺炎预后，指导临床诊疗，促进康复，具有重要意义。

SAA是一种急性期反应蛋白，属于较新颖的炎症反应指标，在炎症反应中反应较快。较多炎性细胞因子均可促进肝脏分泌SAA，促使4～5 h内血清浓度快速提升1 000倍，半衰期仅50 min，故机体炎症得到控制后可快速下降，这些特点使得SAA具有较高检测灵敏度。研究也发现，机体感染初期，血清SAA升高幅度较C反应蛋白、降钙素原高，更为灵敏[14]。还有研究提出血清SAA检测在较多心血管疾病预后判断中有积极作用，如冠心病[15]、心力衰竭[16]等，且利于评估肿瘤侵袭、转移[17]。张慧等[18]还证实支原体肺炎患儿中，血清SAA水平与预后呈负相关(r=-0.613，P<0.001)。但临床就小儿重症肺炎中血清SAA水平检测对预后预测价值研究及报道较为少见。本研究中，预后良好组与预后不良组患儿在年龄、性别、病程、心率、呼吸频率、体温、白细胞计数上差异不显著；但与预后良好组相比，预后不良组血清SAA水平升高更明显，这说明在感染早期患儿血清SAA水平便有不同程度升高，且在不同预后患儿中差异显著，提示血清SAA水平检测可作为判断患儿预后的辅助指标之一应用于临床。此外，多因素Logistic回归分析显示，血清SAA水平为小儿重症肺炎预后独立危险因素；ROC曲线也显示，血清SAA水平预测小儿重症肺炎预后的价值较高，AUC为0.803，最佳截断值115.52 mg/L时，特异度、灵敏度、准确度分别为71.11%、80.00%、76.67%，这些结果均说明血清SAA水平检测对小儿重症肺炎预后有一定的预测价值。

HMGB1是一种免疫细胞活化后分泌的炎症介质，在机体组织损伤、炎症反应扩大中发挥重要作用，可与其它炎性介质互相作用，且可损伤血管内皮细胞功能，影响凝血、纤溶系统功能[19]。动物实验发现，肺炎小鼠存在HMGB1高表达，且与死亡率密切相关[20]。还有研究发现，血清HMGB1水平在肺纤维化、急性肺损伤等疾病中也出现异常升高[21]。目前，HMGB1为急危重症一个研究热点，但尚未发现HMGB1与其他炎症反应指标(如SAA)在小儿重症肺炎预后预测的灵敏度、特异度等方面比较研究。本研究发现，预后良好组血清HMGB1水平较预后不良组低，这说明血清HMGB1水平检测可能在小儿重症肺炎预后评估中有一定价值。多因素Logistic回归分析显示血清HMGB1水平为预后独立危险因素；ROC曲线也显示，血清HMGB1水平诊断预后的价值较高，AUC值为0.812，最佳截断值130.55 ng/mL时，特异度、灵敏度、准确度分别为87.78%、80.00%、84.44%，这提示血清HMGB1水平预测在预测小儿重症肺炎预后上有临床意义。另外，考虑到小儿重症肺炎感染病原体种类较多，免疫应答激活后，免疫反应下降，增加炎性反应程度判断难度，单一指标对预后预测效果有限。故本研究还分析了血清SAA、HMGB1水平联合检测时对小儿重症肺炎预后的诊断效能，ROC曲线显示，两者联合时AUV为0.923，灵敏度、准确度均高于各项单独检测，特异度下降不显著，在80%以上。这些结果说明，血清SAA、HMGB1水平检测在小儿重症肺炎预后预测中发挥重要作用，且联合检测时价值更高，原因可能是两种指标联合检测可实现优劣互补，同时进行炎症早期、晚期评估，以便观察病情变化，提升对患儿预后的预测价值。

综上所述，小儿重症肺炎血清SAA、HMGB1水平检测利于预测预后，联合应用时价值更显著。本研究不足之处在于所选样本量较少，研究结果仍有待进行大样本前瞻性、多中心研究。