声触诊组织成像定量技术所测剪切波速度与乳腺癌病理分级及分型的关系

陈媛娴，王兴田，刘 洁，王玉乔，周文艳

(徐州医科大学附属医院超声医学科，江苏 徐州 221006)

乳腺癌是目前全球女性发病率及病死率最高的恶性肿瘤[1]，具有高度异质性，不同病理组织级别、不同亚型乳腺癌之间生物学特征、治疗方案和预后差别均较大。既往研究[2-4]表明，不同病理级别和亚型乳腺癌的常规超声特征存在差异。病变硬度与组织内部病理结构密切相关，是判断其良恶性的重要参考指标[5]。声脉冲辐射力成像(acoustic radiation force impulse, ARFI)是近年来国内外学者的研究热点。本研究采用声触诊组织成像定量(virtual touch tissue imaging quantification, VTIQ)技术检测乳腺癌病灶的剪切波速度(shear wave velocity, SWV)，分析SWV与乳腺癌病理分级及临床病理参数的关系，以期为临床治疗方案选择及预后判断提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2018年1月—2019年10月于徐州医科大学附属医院接受常规超声及VTIQ检查的70例女性乳腺癌患者，年龄30～79岁，平均(52.0±10.1)岁；均经术后病理及免疫组织化学检查证实乳腺癌，超声检查前均未接受任何治疗。

1.2 仪器与方法 采用Siemens Acuson S3000超声诊断仪，配有VTIQ成像软件，9L4线阵探头，频率4～9 MHz。嘱患者仰卧，双上肢外展，充分暴露乳腺和腋窝。首先行常规超声扫查，记录病灶大小及位置等基本情况；而后切换至VTIQ弹性成像模式，在不施加压力的情况下调整ROI，使其尽可能覆盖病变最大区域，包括边缘及周边区域。嘱患者屏气，行弹性成像，待质量图模式呈现均一绿色(表示弹性成像稳定)时切换至速度模式，避开钙化灶及液化区，将取样框置于病灶相对较硬部位，即速度模式图中显示速度较高的部位，测量SWV；重复测量5～7次，取平均值。见图1。

图1 患者女，50岁，乳腺癌，浸润性导管癌，Ⅰ级，Luminal-A型 A.二维超声声像图； B.VTIQ质量模式图，病灶区呈均一绿色，提示弹性成像质量稳定； C.VTIQ速度模式图，结节以红黄绿为主，不均匀分布，SWV=6.86 m/s

1.3 组织学级别与分子分型 对乳腺癌标本行常规石蜡包埋后切片，依据Nottingham分级系统[6]将乳腺癌组织学级别分为Ⅰ～Ⅲ级。采用免疫组织化学染色检测雌激素受体(estrogen receptor, ER)、孕激素受体(progesterone receptor, PR)、人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2, HER-2)及Ki-67表达。ER、PR以阳性细胞≥10%为阳性，<10%为阴性；Ki-67以阳性细胞<14%为低表达，≥14%为高表达。HER-2表达分为0、+、++、+++，将其中的0和+判定为阴性，+++判定为阳性；对++行荧光原位杂交检测，如HER-2基因扩增判定为阳性，反之为阴性。依据2013年共识[7]标准判断分子分型：①Luminal-A型，ER和PR阳性，HER-2阴性，Ki-67低表达；②Luminal-B型，包括HER-2阴性型(ER阳性，HER-2阴性，Ki-67高表达或PR阴性)及HER-2阳性型(ER阳性，HER-2阳性，PR及Ki-67任何水平)；③HER-2过表达型，ER和PR阴性，HER-2阳性；④三阴性型，ER、PR及HER-2均为阴性。

1.4 统计学分析 采用SPSS 21.0统计分析软件。SWV符合正态分布，以±s表示；多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t检验。采用Pearson相关性分析评价SWV与病灶最大径的相关性。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

70例患者共71个乳腺癌病灶，其中浸润性导管癌62个、导管原位癌6个、浸润性微乳头状癌1个、大汗腺癌1个及小叶原位癌1个；病灶最大径0.5～6.0 cm，平均(2.23±1.15)cm。VTIQ测得乳腺癌病灶的SWV为2.72～9.85 m/s，平均(6.30±1.87)m/s。单因素分析结果显示，乳腺癌SWV与Ki-67、HER-2表达及腋窝淋巴结转移有关(P均<0.05)，与ER、PR表达无关(P均>0.05)，见表1；Pearson相关性分析结果表明，乳腺癌SWV与其最大径呈正相关(r=0.372，P=0.001)。

表1 不同临床病理特征乳腺癌SWV比较

71个病灶中，64个接受组织学分级(另外7个病理报告中未提及分级)，包括Ⅰ级7个、Ⅱ级31个、Ⅲ级26个级，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级病灶的SWV分别为(5.31±1.74)、(6.05±1.99)、(7.05±1.62)m/s，总体差异有统计学意义(F=3.464，P=0.038)，且Ⅰ、Ⅱ级SWV均低于Ⅲ级(t=2.242、P=0.029，t=2.058、P=0.044)。

71个病灶中，Luminal-A型14个(14/71，19.72%)、Luminal-B型41个(41/71，57.75%)、HER-2过表达型10个(10/71，14.08%)、三阴性型6个(6/71，8.45%)。Luminal-A型、Luminal-B型、HER-2过表达型及三阴性型乳腺癌的SWV分别为(4.09±1.15)、(6.70±1.77)、(7.08±1.57)及(6.53±2.04)m/s，总体差异有统计学意义(F=7.071、P<0.001)；其中Luminal-B型、HER-2过表达型及三阴性型SWV均高于Luminal-A型(t=4.287、P<0.001，t=3.756、P<0.001，t=2.513、P=0.014)。

3 讨论

传统ARFI技术包括声触诊组织成像(virtual touch tissue imaging， VTI)和声触诊组织定量(virtual touch tissue quantification， VTQ)。LIU等[8]认为不同亚型乳腺癌VTI参数差异无统计学意义，这是由于乳腺癌内部不同部位组织病理结构不同，导致硬度不均匀，而VTI测量的是整个肿块的弹性，不足以体现其局部差异。VTIQ为第三代ARFI技术，既可从速度模式图直观获取组织硬度定性信息，又能在同一幅图像上多次测量SWV，获取肿块内部各部位的硬度信息，以更准确地反映病灶硬度。此外，质量模式能够帮助获取更高质量的弹性图像，使测值更加准确。

贾美红等[9]通过多元线性回归分析显示肿块大小是影响其弹性值的最显著因素。本研究结果表明，SWV与肿块大小呈正相关，即肿块越大，SWV越高，原因在于肿瘤促进结缔组织增生及新生血管生成，伴随肿瘤体积增大，周边结缔组织、血管生成增加，且间质水肿亦可使硬度增加[10-11]。

ER、PR、HER-2及Ki-67均为乳腺癌分子亚型分型标记物。本研究结果显示，Ki-67高表达、HER-2阳性乳腺癌的SWV高于Ki-67低表达、HER-2阴性肿块。Ki-67为核抗原，存在于细胞周期中的细胞增殖阶段，其水平变化反映肿瘤细胞增殖情况。HER-2基因过表达启动信号级联反应，促进细胞有丝分裂，使细胞侵袭性增强。Ki-67高表达、HER-2阳性肿块可能由于肿瘤细胞过度增殖伴周围结缔组织增生、胶原纤维增多而致弹性减低、硬度增大。本研究发现不同分子分型乳腺癌之间硬度差异显著，Luminal-A型肿块的SWV显著低于其余3型，其硬度最低，可能与其HER-2阴性、Ki-67低表达有关；但既往研究[10-12]报道HER-2过表达型乳腺癌硬度最大，Luminal-B型、三阴性型次之，Luminal-A型最小。导致结果不同的原因可能为研究对象间存在差异，本组资料中Luminal-B型占57.75%，而其他3类占比相对较低，且总样本量亦不足，需扩大样本量进一步观察。

既往研究[2]结果显示，组织学级别较高的乳腺癌在二维超声声像图中常可见非典型乳腺癌特征，如边缘清晰、形态较规则、少见后方回声衰减等。本研究中组织学Ⅲ级肿块的硬度高于Ⅰ、Ⅱ级肿块。ZHU等[13]认为，随着组织病理分级增加，有丝分裂活跃度增强，肿瘤细胞更多，病灶张力增大，基质中胶原纤维合成增加，导致病灶硬度增加，故应联合应用常规超声与VTIQ技术进行诊断，以减少漏诊。

本研究还发现发生腋窝淋巴结转移的乳腺癌的SWV高于无转移者。腋窝淋巴结常为乳腺癌淋巴转移首站，明确腋窝淋巴状态有助于进行临床分期、选择手术方式及判断预后。常规超声评价腋窝淋巴结转移的敏感度较低[14]。近年来，临床常采用超声弹性成像及超声造影等新技术评价腋窝淋巴结转移情况，但尚处于探索阶段。本研究结果提示，通过测量乳腺癌SWV可预测腋窝淋巴结转移，为临床治疗方案及手术方式选择提供参考。

本研究的局限性：为回顾性分析，可能存在一定选择偏倚；样本量较小，尤其是三阴性型乳腺癌；病理报告中未提及7个病灶的组织学分级，可能导致结果偏倚。

综上所述，乳腺癌SWV与病理分级分型及其生物学指标具有一定相关性；VTIQ技术检测SWV有助于评估乳腺癌生物学状态，为临床个体化治疗提供影像学依据。