基于临床病理及常规和功能MRI影像组学模型预测乳腺癌腑窝淋巴结转移

陈基明，朱浩雨，高 静，葛亚琼，王敏红，李 颖，吴莉莉

(1.皖南医学院弋矶山医院医学影像中心，安徽 芜湖 241001;2.GE医疗，上海 200000)

腋窝淋巴结(axillary lymph node, ALN)是乳腺癌最常见转移部位，影响治疗方案及预后[1]。目前评估ALN的金标准为病理检查，但腋窝淋巴结清扫(axillary lymph node dissection， ALND)或前哨淋巴结活检(sentinel lymph node biopsy, SLNB)均有创，存在并发症风险，且SLNB有一定假阴性率。MRI可从形态及功能等方面评价淋巴结状态[2-4]，但基于形态学判断淋巴结状态的准确性较低[5-6]，而对功能MRI(functional MRI, fMRI)的诊断价值尚有争议[4,7]。MRI影像组学是近年研究乳腺癌ALN转移的热点[8-9]，由于纳入标准及研究方案不同，相关影像组学研究[10-12]结果差异较大。本研究评价基于临床病理及常规和功能MRI影像组学模型预测乳腺癌ALN转移的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2014年12月—2019年10月140例经手术病理证实为乳腺癌的患者，均为女性，年龄26～77岁，平均(47.0±9.2)岁；44例ALN转移、96例无ALN转移。纳入标准：①乳腺单发肿块；②MR检查与穿刺活检/手术间隔时间≤2周；③既往无乳腺手术史，未接受放射、化学及内分泌治疗。排除图像质量不佳者。按7∶3比例分为训练集(n=99)和验证集(n=41)。训练集中31例ALN转移、68例无ALN转移；验证集中13例ALN转移、28例无ALN转移。

1.2 仪器与方法 采用GE Signa HDxt 3.0T MR仪，8通道乳腺专用相控阵线圈，采集短时翻转恢复序列(short TI inversion recovery, STIR)-T2WI，TR 11 500 ms，TI 240 ms，TE 48 ms，层厚4.0 mm，层间距0.4 mm，FOV 320 mm×320 mm，矩阵320×196；采用单次激发自旋回波平面成像序列行轴位扩散加权成像(diffusion weighted imaging, DWI)，TR 6 400 ms，TE 60 ms，b=800 s/mm2，层厚4.0 mm，层间距0.4 mm，FOV 320 mm×320 mm，矩阵130×96。之后按流率2.5 ml/s静脉团注对比剂Gd-DTPA 0.1 mmol/kg体质量，以肝脏容积加速序列采集轴位动态增强MRI(dynamic contrast enhanced-MRI, DCE-MRI)，TR 5.4 ms，TI 15 ms，TE 2.2 ms，层厚2 mm，层间隔0，FOV 320 mm×320 mm，矩阵348×348，共扫描8期，每期扫描时间60 s。

1.3 图像分析与处理

1.3.1 图像分析 由具有5年及15年以上胸部影像学诊断经验的医师各1名阅片，意见不一致时经协商决定，分析肿瘤位置、大小、形态、边缘、有无毛刺、信号及强化特征等；参考DCE-MRI，分别于轴位表观扩散系数(apparent diffusion coefficient, ADC)图及DCE-MRI上肿瘤强化最明显区域放置ROI，尽量避开肿瘤出血、液化和坏死区，测量ADC及DCE-MRI半定量参数，包括峰值增强率Emax，峰值时间Tmax，最大上升斜率Slopemax，绘制病灶的时间-强度曲线(time-intensity curve, TIC)。

1.3.2 提取特征及建立影像组学标签 采用GE ITK-SNAP(Version 3.6)软件于DCE-MRI上病灶强化最显著期相图像上沿病灶边缘逐层手动勾画三维ROI，复制后勾画STIR-T2WI及DWI病灶并行三维融合(图1)，提取其纹理特征，包括直方图特征、形态特征、灰度共生矩阵特征、游程矩阵特征及哈塔里克特征。以组内相关系数(intra-class correlation coefficient, ICC)评价2名医师提取纹理特征的一致性，保留其中一致性较好(ICC>0.80)者。在训练集中应用最小冗余最大相关(minimum redundancy, maximum relevance, mRMR)去除冗余和不相干纹理特征，以最小绝对值收敛和选择算子(least absolute shrinkage and selection operator, LASSO)回归筛选纹理特征，并以十折交叉验证获得二项式偏差最小时所对应的λ值，筛选最佳纹理特征，构建影像组学标签；于验证集中进行验证。

图1 于DCE-MRI上手动勾画肿瘤三维ROI示意图 A～C.分别为轴位、重建冠状位和矢状位图像(红色区域为ROI)； D.融合后的三维ROI

1.4 统计学分析 采用SPSS 20.0、R软件(Version 3.5.2)和MedCalc(Version 19.0.2)统计分析软件，以Kolmogorov-Smirnov检验分析计量资料正态性，符合者以±s表示，行t检验。对计数资料以χ2检验或Fisher检验进行比较。采用单因素和多因素Logistic回归分析构建临床、影像组学及个体化预测ALN转移模型，以方差膨胀因子(variance inflation factor, VIF)行共线性检查，判断变量之间的共线性。以Hosmer-Lemeshow检验评价模型拟合优度。采用受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线评价模型的诊断效能，以DeLong检验评价个性化模型与临床模型ROC曲线下面积(area under the curve, AUC)的差异，以决策曲线分析(decision curve analysis, DCA)评价模型的临床获益。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 ALN转移与否临床病理及MRI特征比较 有无ALN转移患者在训练集中Slopemax、Emax和ADC差异均有统计学意义(P均<0.05)，在验证集中差异均无统计学意义(P均>0.05)。训练集和验证集中，有无ALN转移毛刺征和脉管受侵(指浸润性乳腺癌周围淋巴和血管系统中肿瘤栓塞)差异均有统计学意义(P均<0.05)，其余变量差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表1、2。剔除VIF>10的变量，经多因素Logistic回归分析构建的基于临床病理及MRI特征的临床模型在训练集和验证集中预测ALN转移的AUC分别为0.95和0.88，见表3；毛刺征和Emax为预测ALN转移的独立危险因子。

表1 训练集ALN转移与否乳腺癌临床病理及MRI特征比较

表2 验证集ALN转移与否乳腺癌临床病理及MRI特征比较

表3 各模型预测乳腺癌ALN转移的ROC曲线结果

2.2 构建影像组学模型及评估诊断效能 2名医师提取纹理特征的一致性较好(ICC=0.81)，对高年资医师提取特征进行分析。基于STIR-T2WI、DWI和DCE-MRI各提取1 044个纹理特征，共于3个序列图像中联合提取3 132个纹理特征，分别经mRMR及LASSO回归筛选出4、3、7及8个STIR-T2WI、DWI、DCE-MRI及联合序列图像最佳纹理特征(图2)并建立影像组学模型。T2WI、DWI、DCE-MRI模型及联合序列模型在验证集中的AUC分别为0.67、0.71、0.72及0.76，见表3及图3。

图2 基于联合序列图像选出的纹理特征及其权重

图3 联合序列模型、临床模型和个体化模型预测乳腺癌ALN转移的ROC曲线 A.训练集； B.验证集

2.3 构建个体化影像组学模型及评估效能 结合临床病理、MRI特征及影像组学标签构建预测乳腺癌ALN转移的个体化模型：Y=5.46+6.15毛刺-0.02Emax+9.36影像组学标签；毛刺和影像组学标签为ALN转移的独立危险因子。个体化模型在训练集和验证集的拟合优度均较佳(χ2=6.24、5.90，P=0.62、0.66)，其预测ALN转移的AUC分别为0.98和0.93(表3及图3)，与临床模型差异均无统计学意义(Z=1.56、1.34，P=0.12、0.18)。DCA分析显示，阈值>0.25时，个体化模型的净受益高于临床模型(图4)。

图4 临床模型和个体化模型的DCA

3 讨论

基于肿瘤或淋巴结MRI影像组学对预测乳腺癌ALN转移效能较高[8,10]。本研究中联合序列模型预测乳腺癌ALN转移的AUC高于单一序列模型而低于个体化模型和临床模型；个体化模型与临床模型的AUC差异无统计学意义，但阈值>0.25时前者临床受益高于后者，个体化模型在训练集的阴性预测值达0.96，使无ALN转移乳腺癌患者获益，与单嫣娜等[9](AUC=0.95)相似，而优于DONG等[10](AUC=0.86)及LIU等[11](AUC=0.87)的结果。

本研究临床模型的预测效能优于联合序列模型，提示联合临床病理因素能提高预测效能[11-12]；但也学者[9-10]认为乳腺癌ALN转移与临床及病理因素无明显相关。乳腺癌ALN转移受多种个体化因素影响，仅凭单一临床、病理、影像学预测指标很难准确评价乳腺癌ALN状态。本组临床模型除临床病理指标外，还纳入MRI中肿瘤定性、定量特征，相比既往研究[13]能更全面地反映乳腺癌病理生理学特征，提高预测效能。

本研究个体化模型的预测效能与临床模型差异无统计学意义，其中影像组学标签的贡献较小，可能由于纹理特征仅反映病灶特征，却不能反映与乳腺癌转移相关脉管受侵及毛刺等周围特征，即单纯影像组学分析难以全面反映乳腺癌ALN转移的复杂病理生理机制。OUYANG等[14]发现脉管受侵与乳腺癌ALN状态相关。本研究结果显示脉管受侵并非ALN转移的独立危险因子，而毛刺征更有预测价值。

目前恶性肿瘤MRI影像学组学研究对选择序列尚无统一标准。有研究[11]认为增强T1WI层厚较薄、分辨率高，可提取更多反映病灶微血管生成和血流灌注异质性的纹理特征；也有学者[15]提出T2W序列回波时间长，组织对比度好，图像中蕴含更多具有鉴别效能的纹理特征；或可基于ADC图提取反映肿瘤扩散特征异质性的信息。本研究结果显示，联合多序列模型的诊断效能优于单一序列模型，多序列多参数能更全面地展示肿瘤特点。

总之，个体化模型预测乳腺癌ALN转移的效能与临床模型相当，其临床受益高于后者，但均优于单一序列模型。本研究的主要局限性：①回顾性研究，存在选择偏倚；②未纳入非肿块性病灶；③手动勾画ROI难免受主观因素影响，且T2WI、DWI及DCE-MRI难以完全匹配。