Danon病的临床及心脏磁共振研究进展＊

1.安徽医科大学附属阜阳人民医院影像中心 (安徽 阜阳 236015)

2.安徽医科大学第一附属医院放射科 (安徽 合肥 230022)

3.安徽医科大学第一附属医院心血管内科 (安徽 合肥 230022)

张 杨1,# 李小虎2,* 赵 韧3 刘 斌2 钱银锋2 袁玉山1 余永强2

Danon病是一种罕见的X连锁显性遗传溶酶体贮积性疾病[1]，通常由溶酶体膜蛋白酶-2(lysosomal-associated membrane protein-2，LAMP2)突变引起。临床常表现为心肌病变、骨骼肌病变、智力发育迟滞和视网膜病变等[2-3]，心衰和恶性心律失常是患者死亡的主要原因[4]。男性和女性在临床和影像学表现上存在一定的差异[5]。目前仍没有控制该病的有效治疗方法，部分患者接受了植入性心律转复除颤器心脏移植或心脏移植。

心血管磁共振(cardiovascular magnetic resonance，CMR)能提供良好的形态学结构和组织特征，对Danon病及其类似疾病的诊断和鉴别诊断具有潜在的临床应用价值。随着基因技术和CMR技术的发展，关于Danon病的报道逐渐增多，但由于其罕见性，样本量较小，对其CMR表现特征仍缺乏足够的认识。因此，本文通过对相关文献的学习，就Danon病的临床及CMR特征表现进行综述。

1 Danon病的流行病学

Nishino于2000年首次报道了LAMP2基因突变会导致Danon病[6]，但其发病率目前尚不完全清楚。Charron等[7]报道了50例儿童肥厚性心肌病患者中4%确诊为Danon病。Arad等[8]对75例原因不明的肥厚性心肌病进行基因检测，发现6例LAMP2基因突变；该研究还发现，表现左室高电压和心室预激等特定临床表现的24例患者中4例为Danon病(16.6%)。

Danon病患者中，男性多于女性。有研究总结了2017年10月之前MEDLINE和EMBASE的83篇Danon病文献，共146例患者，其中男性90例，女性56例，男性发病率高于女性[9]。但各种族人群中的发病率可能存在差异。Lotan等[4]的欧洲的多中心研究报道了57例Danon病患者，男性占52.6%(n=30)，而Wei等[10]报道了16例来自中国的Danon病患者，男性占81.3%(n=13)。

2 Danon病的临床表现

Danon病典型表现为心肌病变、骨骼肌病、智力障碍三联征。Sugie等[11]回顾了经基因学证实的Danon病患者(男20例，女18例)的临床病理特征，所有患者均患有心肌病，18例男性患者(90%)和6例女性患者(33%)患有骨骼肌病，14例男性患者(70%)和1例女性患者(6%)患有智力低下，表明男性患者多伴有骨骼肌和智力的异常，而女性患者的临床表现相对较轻，累及的系统相对较少。此外，男性和女性的发病时间也有不同。Boucek等[12]报道了82例danon病患者，男性的平均发病年龄12.1岁，而女性为27.9岁。Lotan等[4]的研究中，男女确诊时的年龄分别为(13±9)岁和(36±14)岁。因此，推测男性的发病年龄通常小于女性。

Danon病也可累及其他系统。LAMP2可以在视网膜色素上皮中表达[13]，约60%～70%的患者有色觉障碍、黄斑病变等症状[14]。部分患者可能出现肝脾肿大、肾功能异常，甚至自闭症[15]。

张 杨，硕士，副主任医师。主要研究方向为影像新技术的临床应用，心血管影像学。现任安徽省放射学分会乳腺学组委员。主持市级科研基金项目1项，以第一作者发表中文核心期刊论文3篇。

李小虎，博士，副主任医师，副教授，硕士生导师，美国哈佛医学院访问学者，安徽省特支计划创新领军人才，安徽省教坛新秀，安徽省高校青年优秀人才，中国医师协会“住院医师心中好老师”。中华医学会心血管病分会心血管影像学组委员，中国康复医学会医学影像与康复专委会委员，中国医学装备协会磁共振青委会副主任委员，中国医疗保健国际交流促进会放射学分会青年委员，中国医疗保健国际交流会心血管磁共振分会委员，安徽省医学会放射学分会委员，安徽省医师协会放射医师分会委员。《中华放射学杂志》通讯编委，《中国医学影像技术》《中国医学影像学杂志》《实用放射学杂志》等期刊编委及《中国CT和MRI杂志》《放射学实践》等期刊青年编委。主要研究方向：心血管影像学，影像学新技术的临床应用，双能量CT基础及临床应用研究。主持国家自然科学基金、省自然基金等8项，作为第一作者或通讯作者在Radiology等SCI期刊发表学术论文20余篇，中华系列期刊15篇，获安徽省科技进步一等奖、二等奖各一项，主编及副主编专著各一部，参编“十四五”规划教材一部。

3 Danon病的心脏电生理改变

心率失常在Danon病患者中常见，房室传导阻滞和预激综合征(WPW)是Danon病患者最常见的心律失常，且男性患者中的发生率高于女性，Boucek等[12]研究中，68%男性患者有预激综合征，而女性患者的比例为27%。Gambarin认为多种表现为心肌肥厚的心肌病变心电图均可表现为PR间期缩短、QRS波增宽、WPW综合征，PR间期缩短、QRS波增宽增宽被认为与通过其他传导通路进行房室传导、 导致心室提前兴奋有关[16]。房室传导阻滞或WPW综合征可进一步发展为房颤、室性心律失常[17-18]，是患者猝死的主要原因。

4 Danon病的CMR特征

4.1 心脏的形态和分型心肌肥厚是Danon病患者最主要的结构异常，也可以是唯一心脏表现。心脏MRI可以准确评估心脏的大小和功能[19-20]，是Danon病患者最主要的影像学检查方法。

Wei等[10]分析了16例Danon病患者的CMR表现，其中全部男性患者(n=13)表现为心肌肥厚，而女性患者可表现为心肌肥厚或心室扩大。根据左室心肌的形态将患者分为3型：对称性HCM型、非对称性HCM型(间隔壁厚度与侧壁厚度之比＞1.3)、DCM型，发现Danon病对称性HCM型最为多见(56%)，其次是非对称性HCM型(38%)，DCM型相对较少且多发生于女性患者，81%的患者可伴有右室壁的增厚(＞5mm)。这一观点也与近期文献报道符合[21](表1)，但与少数文献报道有所差异，Taylor等[22]研究了一组家族性Danon病患者，8例男性中3例表现为DCM型(37.5%)，4例为HCM型(50%)，1例1岁的儿童患者暂无心脏表现。

通常认为，肥厚性心肌病患者一般左室收缩功能正常，扩张性心肌病患者则有明显的运动减低。很多研究中男、女患者的心功能情况各不相同，但均有不同程度的减低。但Wei等[10]的研究发现，男性患者的平均射血分数低于女性(30% vs 65%)。Lotan等[4]的研究中40%的男性和59%的女性存在左室收缩功能减低[男性和女性LVEF分别为(34±11)%和(28±13)%]。左室收缩功能是Danon病预后的独立预测因子，各报道之间的差异可能是病程过程中评估的时间点不同所致。

He等[23]还进行了左室应变的相关研究，发现在4例射血分数正常的HCM型Danon病患者中，左室整体收缩应变和舒张应变均有所减低，表明Danon病对左室收缩和舒张功能的影响大于典型的HCM。Ma等[24]基于超声检查的心肌应变研究也有类似发现，同时指出Danon病的应变模式与心肌淀粉样变性类似，左室整体应变减低，心尖部常不受累。

表1 文献(病例数＞5例)报道Danon病CMR特征

4.2 心肌的组织学特征CMR能够准确评价心肌的组织学特征，钆对比剂延迟强化(lategadoliniumenhancement，LGE)可以反映不可逆的心肌纤维化或瘢痕，是心脏不良事件的强有力预测因子。

Wei等[10]研究中，全部患者均可见LGE，且多分布较广泛，受累心肌质量中位数35%。然而Rigolli等[25]研究中，LGE发生率较少(73%)，这一结果可能由于前者研究中患者发病年龄较大、男性患者比例较高，病情相对更严重。

Danon病的CMR延迟强化方式也有一定的特征性。94%的LGE分布于左室侧壁，100%累及心尖部，且从基底部至心尖部，强化范围有增多的趋势；88%的患者基底部至中央部的间隔壁无LGE分布。LGE可仅见于心内膜下，也可发生于心内膜至心肌中层甚至呈羽毛状透壁[10]。

早期的研究发现，Danon病患者静息灌注序列可见心内膜下的灌注减低[26-27]。心肌内T2WI高信号征象亦可见报道[28]，提示心肌的炎症或水肿。而Wei等[10]认为这两种征象并不少见，在其研究中14/16的患者可见心内膜下灌注减低，7/16可见心肌内T2WI高信号。同时该研究首次提到了心肌内T2WI低信号也可以出现在Danon病患者中，作者推测该征象可能与心肌中层的致密瘢痕和坏死有关[10]。

4.3 T1-mapping和ECVT1-mapping技术是心肌组织纤维化无创性定量分析方法，通过组织特征性纵向弛豫时间来反映心脏组织病理生理特点，同时还能纵向动态观察和评估疾病进展[29]。He等[23]测量了3例Danon病患者的心肌T1值，并计算细胞外间隙容积(ECV)，发现2例患者的初始T1值和ECV均升高；1例无LGE的患者初始T1值和ECV也有升高。Wei等[10]也对16例Danon病患者中的4例进行了T1-mapping检查，平均初始T1值1423.4ms，ECV39.6%，均较正常值升高。

5 鉴别诊断

男性Danon病患者通常表现为左室心肌异常肥大，易被误诊为肌节性肥厚型心肌病。后者通常是非对称性室间隔肥厚(92%)，左室收缩功能通常正常或略升高，且多表现为心肌中层的斑片状LGE[10]。

DCM型Danon病需要和扩张型心肌病相鉴别，后者通常表现为心肌中层的LGE，常累及间隔壁[30]。

Danon病可表现位心内膜下为主的LGE，有时可能会被误认为缺血性心脏病，但缺血性心脏病患者通常有典型的临床和心电图表现，且心肌水肿、心内膜下灌注减低和LGE一般与冠状动脉供血区相对应。

此外，Danon病还需与其他可引起心肌肥厚的病变，如心肌淀粉样变性、Fabry病相鉴别。心肌淀粉样变性典型表现为左室壁弥漫均匀增厚、舒张功能受限，延迟强化呈弥漫性心内膜下强化[31]。Fabry病LGE最常见于左室下侧壁的心肌中层[32]。

6 结论与展望

Danon病具有一定的临床和CMR特征性表现。当患者临床表现为房室传导阻滞和预激综合征，CMR可见心肌肥厚，LGE以左室游离壁和心尖部受累、基底部至中间部间隔壁保留时，建议临床行基因检查进一步确认。Danon病目前报道仍较少，有待于进一步的临床和影像学研究。

致谢

张杨、李小虎、赵韧参与了论文选题、文献资料收集并起草了论文初稿；

钱银锋、袁玉山参与了论文的选题、文献资料收集和论文修改；

余永强、刘斌、李小虎指导了论文的选题、提出修改意见并审阅论文。

感谢国家自然科学基金面上科学基金项目提供的经费支持。