188例恶性肿瘤合并高尿酸血症患者的临床研究

庄秀芬， 向敏， 孙闻， 石林， 李小琴， 胡筱

尿酸是人体嘌呤核苷酸通过黄嘌呤氧化还原酶(xanthine oxidoreductase，XOR)代谢的终末产物，正常情况下，人体每天尿酸的产生和排泄基本上保持动态平衡[1]。正常体液中尿酸含量变化，可以充分反映出人体内代谢、免疫等机能的状况。有研究表明，尿酸是一种全身性的抗氧化剂，占人类体液总抗氧化能力的50%，还具有具有抗炎、抗老化，甚至抗癌作用[2-3]，但其促炎特征被认为在癌症的发病机制中起重要作用[4]。

高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)是人体内嘌呤代谢发生紊乱，致使血液中尿酸增多而引起的一种代谢性疾病，凡是影响血清尿酸生成和排泄的因素均可以导致血清尿酸水平增高[5]。随着居民饮食结构的改变和生活水平的提高，我国HUA的患病率逐年升高，中老年男性和绝经后女性高发，近年来有年轻化趋势，男性高于女性[6]。HUA 逐渐被公认为继高血压、高脂血症、高血糖之后的“第四高”[7]。高尿酸血症除可引起痛风外，它还与肥胖、糖尿病、脂质代谢紊乱、高血压、动脉粥样硬化、冠心病、肿瘤裂解综合征(tumor lysis syndrome, TLS)、肾脏疾病等密切相关[3]。此外，高尿酸血症与癌症的发生、发展、复发、转移及预后有关，多项研究表明，血清尿酸水平升高可以增加恶性肿瘤发病率和死亡率[4,8-10]。

本研究探讨江苏大学附属医院化疗科住院治疗合并高尿酸血症的肿瘤患者相关临床特征，评价高尿酸血症与肿瘤类型，TNM分期及肿瘤转移部位的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象 筛选2018年4月至2020年8月期间在江苏大学附属医院化疗科住院的恶性肿瘤患者共3 116例，其中男性1 669例，占53.6%，女性1 447例，占46.4%。患者住院次数1～41次。收集患者相关临床病理资料，包括患者年龄、性别、原发肿瘤类型、肿瘤TNM分期及转移部位等，收集患者入院时血尿酸的资料。其中合并高尿酸血症患者188例，患者年龄范围23～85岁，中位年龄63岁，平均年龄62.66±10.43岁。其中男性患者147例(78.2%)，女性患者41例(21.8%)。每例患者检测高尿酸血症1～16次(部分患者仅在我科住院1次)。所有患者均诊断为恶性肿瘤，排除肿瘤溶解综合征及肌酐异常增高的患者。

1.2 血液生化检测 在正常嘌呤饮食条件下，患者禁食12 h后，采集清晨空腹静脉血5 ml，2 h内3 500 r/min离心7 min，分离血清。采用全自动生化分析仪测定血清尿酸(uric acid,UA)。

1.3 诊断标准 本研究采用中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识推荐将UA>420 μmol/L(不分男女)定义为HUA[6]。在3 116例肿瘤患者中，合并高尿酸血症患者188例(尿酸值最高1 086 μmol/L，中位544 μmol/L)。

1.4 统计学方法 采用SPSS 16.0软件进行统计学分析，患病率比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 恶性肿瘤患者及各肿瘤类型患者高尿酸血症患病率 本研究中合并高尿酸血症的患者188人，占同期住院肿瘤患者总数的6.03%。合并高尿酸血症的各肿瘤类型如下：胃癌41例，结直肠癌41例(结肠癌22例，直肠癌19例)，肺癌33例，妇科肿瘤22例(卵巢癌19例，宫颈癌1例，输卵管癌1例，子宫内膜癌1例)，食管癌14例，乳腺癌9例，头颈部肿瘤7例(鼻咽癌1例，上颚癌1例，声带癌1例，下咽癌4例)，肝胆胰腺系统肿瘤8例(肝癌5例，胆囊癌2例，胰腺癌1例)，淋巴瘤6例，前列腺癌3例，膀胱癌1例，原发灶不明1例，骨巨细胞瘤1例，软组织恶性肿瘤1例。各肿瘤类型合并高尿酸血症患病率见表1，合并高尿酸血症患者比例最高的依次是声带癌(33.33%)、上颚癌(33.33%)、下咽癌和膀胱癌(33.33%)、肝癌(14.71%)、卵巢癌(10.92%)。合并高尿酸血症患者比例较低的是宫颈癌(1.75%)、胰腺癌(1.82%)、乳腺癌(2.51%)和子宫内膜癌(3.57%)。

表1 肿瘤类型合并高尿酸血症患者患病率

合并高尿酸血症的男性肿瘤患者147例(78.2%)，合并高尿酸血症的女性肿瘤患者41例(21.8%)。男性肿瘤患者高尿酸血症患病率为8.81%(147/1 669)，明显高于女性肿瘤患者的2.83%(41/1 447)，差异具有统计学意义(χ2=48.793，P<0.001)。在患者人数超过100例的前6种肿瘤类型中，乳腺癌合并高尿酸血症患者的患病率最低，卵巢癌合并高尿酸血症的患病率最高，差异具有统计学意义(χ2=16.592，P<0.001)。详见表2。

表2 高尿酸血症患病率比较

2.2 高尿酸血症与肿瘤TNM分期 以患者发生高尿酸血症时的TNM分期判断，如果1例患者多次尿酸增高，以发生高尿酸血症的TNM最晚分期。其中Ⅰ期患者15例，Ⅱ期患者24例，Ⅲ期患者25例，Ⅳ期患者124例(图1A)。合并高尿酸血症的肿瘤患者以Ⅳ期最多。

在合并高尿酸血症的Ⅳ期患者中，肿瘤类型分别如下：大肠癌27例(结肠癌16例，直肠癌11例)，胃癌23例，22例肺癌，妇科肿瘤19例(卵巢癌17例，输卵管癌1例，子宫内膜癌1例)，食管癌9例，肝胆胰腺肿瘤8(肝癌5例，胆囊癌2例，胰腺癌1例)，头颈部肿瘤5例(下咽癌3例，鼻咽癌1例，声带癌1例)，乳腺癌4例，淋巴瘤3例，前列腺癌1例，原发灶不明1例，骨巨细胞瘤1例，脂肪肉瘤1例(图1B)。合并高尿酸血症的Ⅳ期肿瘤患者以大肠癌最多，其次为胃癌，肺癌，妇科肿瘤和食管癌等。

2.3 高尿酸血症与转移部位 合并高尿酸血症的Ⅳ期肿瘤患者共124例，其中转移部位如下：淋巴结转移84例，肝转移53例，腹盆腔转移48例，肺转移41例，骨转移25例，胸膜转移21例，脑转移8例。其它部位转移17例：肾上腺转移4例，脾脏转移3例，心包转移2例，卵巢转移1例，膀胱转移1例，皮肤转移1例，皮下转移1例，肾转移1例，乳腺转移1例，腰大肌转移1例，阴茎转移1例。

从表3我们可以看出合并高尿酸血症的肿瘤患者中，食管癌患者发生淋巴结转移率最高(64.3%)。肺癌发生骨转移率最高(27.3%)，胸膜转移率最高(33.3%)及脑转移率最高(18.2%)。大肠癌发生肝转移率最高(43.9%)，妇科肿瘤发生腹盆腔转移率最高(50.0%)，乳腺癌发生肺转移率最高(33.3%)。

表3 合并高尿酸血症的肿瘤患者发生淋巴结转移、肝转移、腹盆腔转移、肺转移、骨转移、胸膜转移、脑转移情况表

1A：合并高尿酸血症的肿瘤患者TNM分期；1B：合并高尿酸血症的Ⅳ期患者的肿瘤类型图1 高尿酸血症与肿瘤TNM分期的关系

续表3:

3 讨论

近几十年来，随着生活方式的改变，以及年龄的增加，肥胖和代谢综合征的发病率急剧上升，(无症状)高尿酸血症的患病率显著增加[11]。高尿酸血症，或血清尿酸(serum uric acid，SUA)水平增高是指血清尿酸平均水平> 6.8 mg/dl(404 μmol/L)，无论是否并发痛风[12]。与高尿酸血症相关的合并症在过去20年中也明显增加，流行病学研究表明高尿酸血症可能与心脑血管疾病、代谢综合征和肾脏合并症有关[13-15],高尿酸血症与其合并症可能互为因果[16]。

尿酸被传统认为是一种很强的抗氧化剂，可能具有一定的抗肿瘤作用，但越来越多的证据表明高SUA水平也可能作为一种促氧化剂导致炎症反应和氧化应激[17]。后者有利于肿瘤的发生发展，从而增加癌症总发病率和死亡率的风险。众多流行病学研究表明血清尿酸增高可能是人体恶性肿瘤发生的一个重要危险因素[9,18-19]，而且，高尿酸血症可能促进某些肿瘤转移，增加恶性肿瘤的死亡风险：Yuan等[20]对475 例新诊断的直肠癌患者分析显示，血清尿酸水平与发生转移的直肠癌的癌胚抗原(carcino-embryonic antigen，CEA)正相关(r=0.294,P=0.017)。多因素分析显示血清尿酸水平增高是直肠癌淋巴转移的重要预后指标，与C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、CEA和肿瘤直径无关(95%CI 1.013-1.057，P=0.002)，提示血清尿酸可能用来评估直肠癌患者的肿瘤转移。Cetin等[21]发现，在Ⅱ、Ⅲ期结直肠癌患者中，诊断时测定的血清尿酸水平可能与癌症相关事件有关，在ⅢA/ⅢB期结直肠癌患者中，血清UA水平高，可能独立于所有变量而发生早期转移。

Strasak等[22]通过一项前瞻性队列研究发现：血清尿酸水平增高与所有癌症的死亡率增加独立相关，且具有明显的剂量-反应关系；而且，血清尿酸水平对筛查后10年或10年以上的“晚期死亡”预测价值更大。Yan等[9]通过Meta分析表明，高SUA水平与癌症总死亡风险升高有关，尤其是女性(P<0.05)。Yue等[23]通过随访443 例女性乳腺癌患者56个月后，单因素分析表明血清尿酸水平增高的患者总生存率明显低于对照组(P<0.05)，多因素分析表明高尿酸浓度是预测乳腺癌患者死亡的独立预后因素。蒋传林等[24]研究也表明高尿酸血症是影响胃癌患者预后的独立危险因素：单因素回归分析显示，高尿酸血症与胃癌患者预后相关(P<0.05) ，而多因素回归分析显示，高尿酸血症是影响胃癌患者预后的独立危险因素(P<0.05)。

本研究中合并高尿酸血症的肿瘤类型以胃癌、大肠癌、肺癌、妇科肿瘤及食管癌最多见，可能与这几种恶性肿瘤的发病率更高有关。胃癌、大肠癌、肺癌和食管癌患者中高尿酸血症患病率为5.12%～8.19%。合并高尿酸血症的124例Ⅳ期肿瘤患者中，淋巴结转移，肝转移和腹盆腔转移更常见。

高尿酸血症促进肿瘤发生，发展及转移的确切机制尚不明确，据推测高尿酸血症在肿瘤发生发展中的主要机制如下：①尿酸相关的慢性炎症反应及氧化应激[17]：尿酸盐晶体沉积介导的炎症小体活化[25]；②XOR的致瘤作用：人体的尿酸主要由细胞代谢分解的核酸和其他嘌呤类化合物以及食物中的嘌呤，经XOR作用分解而来的终产物。在尿酸代谢过程中，次黄嘌呤和黄嘌呤是尿酸的直接前体，在XOR作用下，次黄嘌呤氧化为黄嘌呤，黄嘌呤进一步氧化为尿酸。XOR在代谢综合征及肿瘤的发病过程中均起作用，通过XOR及其产物诱导的炎症反应及氧化应激，参与细胞转化及增殖，及肿瘤进展及转移过程[4,26]；③XOR介导活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)的生成：ROS作为信号分子直接调控肿瘤发生和转移过程相关信号通路，如细胞增殖、血管生成、细胞周期和浸润转移相关的信号通路，促进肿瘤的发生、发展和转移[25]；④肿瘤细胞XOR水平降低或缺失：在乳腺癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌等多种侵袭性人体恶性肿瘤中存在XOR表达降低甚至缺失[27]，而XOR活性的降低可增加肿瘤的侵袭性并促进其远处转移[24]。

戴然等[28]曾报道，肺癌、胃癌等10组恶性肿瘤患者血尿酸含量均显著高于健康成人组，特别是肾癌和膀胱癌患者阳性率高达93.3%和90.9%，其它各组恶性肿瘤患者阳性率为51.27%～69.23%。与此相反，本研究在3116例恶性肿瘤患者中高尿酸血症的患病率为6.03%，低于此前报道的国内健康人群中高尿酸血症患病率8.51%～20.31%[29-34]，考虑与以下两个因素有关：①样本选择偏倚及合并恶性肿瘤；②HUA的患病分布具有地域差异[7]；③诊断标准不一致。从表2可知，在188例合并高尿酸血症的恶性肿瘤患者中男性147例(78.2%)，女性41例(21.8%)，男性肿瘤患者合并高尿酸血症发生率8.81%，明显高于女性肿瘤患者合并高尿酸血症发生率2.83%，差异具有统计学意义(χ2=48.793，P<0.001)，与既往研究一致[30-32,35-36]。高尿酸血症以男性更多见，原因考虑与雌激素有关[36]，雌激素可通过调节尿酸重吸收相关转运蛋白直接影响肾脏排泄尿酸，或通过稳定物质代谢间接影响尿酸转运蛋白的功能，从而增加尿酸排泄。另一方面，在缺氧状态下雌激素可抑制黄嘌呤氧化酶系统和通过减少肝脏脂肪堆积减少戊糖磷酸途径的活化从而减少尿酸产生。

在各肿瘤类型中，合并高尿酸血症患者比例最高的依次是声带癌(33.33%)、上颚癌(33.33%)、下咽癌(33.33%)和膀胱癌(33.33%)、肝癌(14.71%)、卵巢癌(10.92%)。合并高尿酸血症患者比例非常低的是宫颈癌(1.75%)、胰腺癌(1.82%)、乳腺癌(2.51%)和子宫内膜癌癌(3.57%)。因声带癌、上颚癌、膀胱癌、下咽癌、肝癌、胰腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌和输卵管癌患者样本量均偏少，且除了下咽癌和肝癌合并高尿酸血症者4～5例外，其它合并高尿酸血症者仅1例，可能存在样本选择偏倚，尚需要扩大样本量研究进一步证实。

值得一提的是，本研究中卵巢癌患者合并高尿酸血症患者的比例明显高于乳腺癌患者(χ2=16.592，P<0.001)(表2)，原因可能如下：乳腺癌患者肿瘤分期相对较早，而卵巢癌患者绝大部分为中晚期有关。Mao等[37]研究表明，大肠癌患者从Ⅰ期到Ⅳ期其血清尿酸水平逐渐升高，SUA水平高与总生存率更差相关(P<0.05)。本研究中，在这188例合并高尿酸血症的肿瘤患者中有124例(65.9%)为Ⅳ期患者，也说明高尿酸血症更多见于肿瘤晚期患者。

综上所述，恶性肿瘤患者中高尿酸血症的患病率低于文献报道的健康体检人员的高尿酸血症患病率合并高尿酸血症的肿瘤患者大部分是肿瘤晚期患者。卵巢癌患者合并高尿酸血症患者的比例明显高于乳腺癌患者。不同肿瘤类型中高尿酸血症的患病率存在明显差异，且高尿酸血症更多见于男性肿瘤患者及肿瘤晚期患者，血清尿酸增高可能提示更晚的肿瘤分期及更差的预后。