替罗非班在超溶栓时间窗、非大血管病变脑梗死治疗中的应用效果及对血管内皮功能的影响

贾晓涛，潘艳芳，雷 辉，刘志勤，狄政莉

脑卒中是全球范围内成人致残的首要原因，其中急性脑梗死占全部卒中类型的80%，早期灌注治疗是缺血性脑卒中救治的关键[1]。重组人组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓治疗的安全性及有效性已被证实，但其仅适用于发病时间在3.0 h或4.5 h内的病人，而血管内治疗仅适用于大血管病变的病人[2]。对于超溶栓时间窗、非大血管病变的脑梗死病人，进行强化降脂和抗血小板聚集治疗，仍有20%会出现神经功能恶化，出现进展型脑梗死[3]。脑血管内皮损伤、血小板黏附、聚集是促进脑梗死发生、发展的重要因素。替罗非班起效快，选择性强，可逆性抑制血小板聚集，在急性脑梗死中的应用越来越受到关注，但其是否可通过影响血管内皮功能而抑制病情的进展，仍不十分清楚[4]。本研究旨在探讨替罗非班治疗超溶栓时间窗、非大血管病变急性脑梗死的临床效果及可能机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料 连续收集西安市中心医院神经内科2018年1月—2020年10月收治的56例超溶栓时间窗急性非大血管病变脑梗死病人为研究对象。纳入标准：①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中关于急性脑梗死的诊断标准，且均经头颅CT、磁共振(MRI)检查明确存在梗死灶；②发病至入院治疗时间为4.5～9.0 h。排除标准：①存在颅内占位、脑实质内出血或蛛网膜下腔出血；②急诊行颅脑磁共振血管成像(MRA)提示供血大动脉(颈内动脉、大脑前中后动脉、基底动脉、椎动脉)重度狭窄或闭塞；③大面积脑梗死，梗死范围超过1个脑叶或MRI层面最大梗死灶直径>5 cm；④经头颅MRI检查证实梗死部位与治疗的责任血管不符；⑤昏迷；⑥伴有严重心、肺、肾、肝功能不全。分为试验组与对照组，每组28例。

1.2 治疗方法 两组均给予常规治疗，包括改善脑血管循环、脑保护治疗。对照组在常规治疗基础上给予强化抗血小板聚集(阿司匹林肠溶片100 mg，每日1次；氢氯吡格雷片75 mg，每日1次)及强化降脂(阿托伐他汀钙片20 mg，每日1次)治疗。试验组在常规治疗基础上给予替罗非班[商品名：欣维宁，规格5 mg(100 mL)，远大医药(中国)有限公司生产]，前30 min以0.4 μg/(kg·min)静脉泵入，之后以0.1 μg/(kg·min)静脉泵入，持续泵入48 h后停药，替罗非班泵完前4 h加用阿司匹林100 mg及氢氯吡格雷75 mg强化抗血小板聚集治疗[5]。

1.3 观察指标 头颅MRI检查观察急性梗死部位；治疗前及治疗14 d后应用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评价神经功能恢复情况；治疗前及治疗3个月后测定Barthel指数评分观察日常生活活动能力。采集病人治疗前及治疗48 h后的肘静脉血4 mL，采用酶联免疫吸附法检测两组病人血管性血友病因子(von willebrand factor，vWF)和血管内皮钙黏蛋白(VE-cadherin)水平。

2 结 果

2.1 两组临床资料比较 两组性别、年龄、合并症(高血压、糖尿病、冠心病及高血脂)、发病至入院用药时间、血小板计数、前循环梗死比例等比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组临床资料比较

2.2 两组治疗前后NIHSS、Barthel指数评分比较 两组治疗前NIHSS评分、Barthel指数比较，差异无统计学意义(P>0.05)。试验组治疗14 d后NIHSS评分较本组治疗前及对照组降低(P<0.05)；试验组治疗3个月后Barthel指数较本组治疗前及对照组升高(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后NIHSS评分、Barthel指数比较 (±s) 单位：分

2.3 两组血管内皮功能指标比较 两组治疗前vWF、VE-cadherin水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。试验组治疗48 h后vWF及VE-cadherin水平均低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后血管内皮功能指标比较 (±s)

2.4 两组不良反应发生率比较 试验组出现1例肉眼血尿，1例上消化道出血，1例牙龈出血；对照组出现1例咳血，1例血尿，2例皮下局部瘀斑；两组均为轻微出血。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.163，P>0.05)。

3 讨 论

流行病学研究显示，超溶栓时间窗、非大血管病变脑梗死病人存在病情加重的风险，并可能增加远期神经系统并发症[6]。血小板活化是血栓形成过程中的重要组成部分，抗血小板聚集是缺血性脑卒中急性期最主要的治疗方式[7]。抑制血小板聚集共同通路的抗血小板聚集药-血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂替罗非班对急性缺血性脑卒中的治疗作用越来越被重视[7]。

本研究发现超溶栓时间窗、非大血管病变急性脑梗死病人早期静脉使用替罗非班能降低治疗14 d后NIHSS评分，提高治疗3个月后Barthel指数评分，同时并未增加出血风险。其可能机制在于，①替罗非班药代动力学特点显示，抗血小板聚集抑制率高达96%，静脉注射后5 min迅速起效，达峰时间<30 min，停药后4 h血小板功能能够迅速恢复；②替罗非班可阻断纤维蛋白原受体与GPⅡb/Ⅲa复合物结合，抑制血小板聚集，减轻病变部位血栓负荷，延缓病情的进展；③抑制血小板激活过程中释放缩血管物质和炎性因子，减轻梗死相关血管的收缩状态和炎症反应[8-9]。本试验与杜大勇等[10-11]研究结果类似，影像学显示不存在大动脉闭塞的急性缺血性脑卒中病人合并血小板过度活化和血管内皮损伤，错过静脉溶栓时间窗时，替罗非班动脉泵入和(或)静脉泵入可以作为替代方案。

vWF和VE-cadherin均是血管内皮损伤的主要标志物，参与急性缺血性脑卒中的形成、发展、转归和预后[12]。血管内皮细胞损伤，vWF释放是促进血小板聚集和黏附的重要步骤，而改善血管内皮功能可以强化损伤和衰老组织的吞噬作用，有预防血栓形成的作用，是治疗急性缺血性脑卒中的新途径[13-14]。何跃辉等[15]研究发现替罗非班可有效改善非ST段抬高型急性冠脉综合征(ACS)病人血管内皮功能与血小板活化状态。本研究发现治疗后试验组vWF、VE-cadherin较对照组明显降低，提示替罗非班可以通过改善急性缺血性脑卒中病人的血管内皮功能，达到改善供血、促进预后的作用。

综上所述，替罗非班治疗超静脉溶栓时间窗、非大血管病变急性脑梗死病人具有较高的有效性和安全性，其机制可能是部分通过调节内皮功能而促进神经功能恢复。