多奈哌齐对急性大脑前动脉闭塞患者静脉溶栓后抑郁发作的影响

向群 李景辉 侯丹 周治平 计超

(海口市人民医院 1重症医学科，海南 海口 570208；2神经内科)

随着高血压、糖尿病等脑血管病高危因素的日益增加，急性颅内动脉闭塞的发生率随之显著上升，大脑前动脉在溶栓时间窗内发生急性闭塞后，静脉溶栓是首选治疗手段〔1〕。然而，脑卒中后抑郁仍然是导致患者预后不良的重要因素〔2〕。因此，对于静脉溶栓后的急性大脑前动脉闭塞患者，寻找治疗脑卒中后抑郁的有效手段迫在眉睫。研究表明，静脉溶栓后容易出现再灌注损伤，对神经细胞的代谢能力造成影响，尤其是前额叶神经元在代谢降低的条件下，细胞间神经递质发生紊乱，出现抑郁等精神行为异常〔3〕。同时，细胞代谢能力下降，细胞凋亡进程加快，容易出现认知功能减退〔4〕。研究表明，早期识别并有效延缓认知功能的进展性加重，能减轻抑郁发作程度〔5〕。多奈哌齐是胆碱酯酶抑制剂，能增加胆碱类递质在神经细胞间的传导，但是，其治疗脑卒中后抑郁的临床效益尚未得到广泛关注。本研究将从前额叶神经细胞的代谢水平来探讨多奈哌齐对急性大脑前动脉闭塞患者静脉溶栓后抑郁发作的影响，为临床上静脉溶栓后出现脑卒中后抑郁提供治疗思路。

1 对象和方法

1.1研究对象 在2017年6月至2019年4月期间，连续性纳入急性大脑前动脉闭塞患者，患者在静脉溶栓24 h病情稳定后转入神经内科病房继续治疗。入组标准：(1)符合中国急性缺血性脑卒中诊治指南的诊断标准〔6〕，头颅磁共振成像(MRI)检查再次证实；(2)经头颅磁共振血管成像(MRA)证实为大脑前动脉A1段或A2段闭塞；(3)符合静脉溶栓指征，并行静脉溶栓；(4)近6个月无严重影响情绪的重大事件发生；(5)近3个月未服用抗抑郁等抗精神病药物；(6)患者及其家属知情了解并签字同意。排除标准：(1)存在有焦虑、抑郁及狂躁等精神障碍病史；(2)存在影响抑郁发作的疾病(如阿尔茨海默症)；(3)MRI提示相关部位(如前额叶、丘脑)的非梗死病变(如肿瘤)可能导致抑郁发作；(4)存在影响量表评定的严重及不稳定疾病；(5)存在心、肝、肺及肾脏等器官严重功能不全；(6)静脉溶栓24 h后意识出现模糊。本研究中有99例患者符合入排标准，根据随机数字表法分为多奈哌齐组和对照组。在治疗期间，剔除新发影响研究结果的其他疾病患者1例、中断药物治疗患者2例、失访患者1例，最终纳入患者95例作为研究对象。其中，多奈哌齐组46例，对照组49例。两组患者在年龄、性别、饮酒、吸烟、脑血管病危险因素及受教育年限等基线数据资料中的比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般临床资料比较〔n(%)〕

1.2治疗方法 患者在静脉溶栓24 h后使用抗血小板聚集药、他汀类药、脑血管病危险因素相关治疗药物及促进血液循环类药，持续治疗至6个月。多奈哌齐组除上述药物治疗外，加用多奈哌齐片口服治疗(江苏豪森药业股份有限公司：国药准字H20030472)，5 mg/次，1次/晚，治疗6个月。

1.3检测方法

1.3.1磁共振波谱检测前额叶代谢物比值患者 基于头颅3.0T磁共振波谱技术，采用环形极化标准头部线圈，分别对研究对象在静脉溶栓24 h病情稳定后及治疗6个月后，采用 Xwin-NMRI3.0及Jmrui1.3 版处理软件对图像及波谱进行分析。初始数值在基准线校验、像位调动、零校正及傅立叶变换后，测量前额叶神经细胞代谢物，包括胆碱复合物(Cho)、N-乙酰天门冬氨酸(NAA)和肌酸(Cr)，基于代谢物化学位移所对应的波峰下面积积分，来计算双侧前额叶的 NAA/Cr和 Cho/Cr 值，以此作为代谢物的相对定量值。

1.3.2抑郁发作的评定 评定标准：(1)符合美国精神障碍诊断与统计手册第五版(DSM-5)抑郁障碍的诊断标准；(2)对研究对象采用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)-24来评估抑郁发作程度。基于HAMD-24的五级评分法：(0)无，(1)轻度，(2)中度，(3)重度，(4)很重。总分<8分，肯定没有抑郁；总分超过20分为轻度或中度抑郁；总分超过35分，可能为严重抑郁。

1.3.3认知功能的评定 评定标准：(1)血管源性认知功能障碍；(2)基于蒙特利尔认知评估量表(MoCA)，对研究对象的语言功能、定向力、注意力、记忆力、命名功能、抽象概括力、视空间与执行力等7个认知功能领域进行评估。26～30分为认知功能正常，<26分为认知功能障碍。如有受教育年限<12年的研究对象，在其测试分数的基础上加1分后进行评定。

1.4观察指标 (1)比较两组患者6个月治疗后的认知功能、抑郁程度及双侧前额叶的 NAA/Cr和 Cho/Cr 值；(2)治疗过程中发生药物不良反应的人数统计。

1.5统计学分析 采用SPSS17.0软件进行配对样本t检验、独立样本t检验、χ2检验。

2 结 果

2.1额叶Cho/Cr值及MoCA量表评分比较 两组治疗前额叶Cho/Cr值及MoCA总分及各分项评分，差异无统计学意义(P>0.05)。多奈哌齐组治疗后的语言功能、定向力、注意力、记忆力、命名功能、抽象概括力、视空间与执行力等7个分项评分及MoCA总分和额叶Cho/Cr值，较治疗前明显升高(P<0.05)。对照组治疗后的语言功能、定向力、注意力、记忆力、命名功能、抽象概括力、视空间与执行力等7个分项评分及MoCA总分和额叶Cho/Cr值，较治疗前明显降低(P<0.05)。多奈哌齐组治疗后语言功能、定向力、注意力、记忆力、命名功能、抽象概括力、视空间与执行力等7个分项评分及MoCA总分和额叶Cho/Cr值较对照组明显升高(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后MoCA量表评分及额叶Cho/Cr值比较

2.2抑郁相关指标在治疗前后的比较 两组治疗前两侧前额叶NAA/Cr、HAMD-24评分差异无统计学意义(P>0.05)。多奈哌齐组治疗后前额叶NAA/Cr值较治疗前显著升高，HAMD-24评分较治疗前明显降低(P<0.05)。对照组治疗后两侧前额叶NAA/Cr值较治疗前降低，HAMD-24评分较治疗前升高，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，多奈哌齐组两侧前额叶NAA/Cr值较对照组升高，HAMD-24评分较对照组降低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后抑郁相关指标比较

2.3不良反应 两组研究对象在治疗过程中均无药物不良反应现象的出现。

3 讨 论

急性脑梗死患者往往伴有高血压、糖尿病等影响认知功能的基础疾病。颅内动脉发生一过性闭塞后，虽经溶栓再通，但部分神经细胞已经发生缺血缺氧性损伤，致细胞凋亡进程加快〔11〕。非痴呆性认知功能障碍由于其发病特点的隐匿性，尚未得到患者的早期关注。研究表明，脑卒中后抑郁与血管源性认知功能障碍常相伴出现〔5〕。急性大脑前动脉闭塞静脉溶栓后，前额叶神经细胞代谢紊乱，抑郁发作的出现可能与脑卒中后认知功能减退密切相关。

MoCA量表有着评估领域广、灵敏性及特异性强等优势，以此作为认知功能筛查量表，在临床诊断中被广泛应用〔12〕。本研究结果提示患者的认知功能出现减退。急性颅内大动脉闭塞静脉溶栓后，部分神经细胞出现缺血缺氧性损害，细胞功能异常和代谢水平下降，尤其是细胞膜磷脂代谢紊乱，导致神经细胞凋亡进程加快，认知功能出现障碍。Cho为多种胆碱复合形成，脑内Cho/Cr水平集中反映了神经元的膜磷脂代谢程度〔13〕。本研究结果证实神经细胞代谢水平降低。多奈哌齐片是以抑制胆碱酯酶降解为治疗效益的胆碱酯酶抑制剂，通过降低乙酰胆碱镁的活性途径来增加相关受体的乙酰胆碱含量，增加细胞间信号传导，延缓神经细胞的凋亡，从而发挥良好的改善认知功能作用〔14〕。本研究结果提示多奈哌齐通过增加神经细胞乙酰胆碱含量，提高了细胞膜磷脂代谢能力，从而发挥重要的神经保护和细胞营养作用，改善认知功能。

研究表明，细胞代谢水平下降，神经细胞凋亡进程加快，伴有突触间的多巴胺、去甲肾上腺素及5-羟色胺等信号传导通路受损，往往伴随抑郁等异常精神症状的出现〔15〕。NAA是神经细胞内线粒体的氧化代谢的产物，反映神经元功能和膜磷脂代谢状态。NAA可作为抑郁严重程度的特异性指标〔16〕。本研究结果提示多奈哌齐通过提高神经细胞代谢水平，有着重要的脑保护效益，从而改善认知功能，亦可促进突触间信息传递，发挥重要的抗抑郁效应。

综上，对于急性大脑前动脉闭塞后行静脉溶栓的患者，大脑前动脉虽经血管再通，部分神经细胞仍发生缺血缺氧性损害，细胞凋亡进程加快，导致认知功能减退；亦会导致突触间信号传导异常，引起脑卒中后抑郁的发生。多奈哌齐通过提高神经细胞代谢水平，促进细胞间信号传导，改善认知功能，减轻患者的抑郁发作症状，对脑卒中后抑郁有着良好的治疗效应。由此，对于急性大脑前动脉闭塞后行静脉溶栓的患者，可以早期应用多奈哌齐，旨在为临床上减轻卒中后抑郁提供治疗思路。