2型糖尿病患者血红蛋白水平与肾脏病变风险的相关研究

庞志宇，曾小欢，周迎春

广州中医药大学第一附属医院检验科,广东广州 510405

2型糖尿病(T2DM)是指由于胰岛素分泌缺陷和或胰岛素作用障碍而引起的一种复杂的全身性代谢类疾病。据国际糖尿病联合会的统计数据显示，全球糖尿病的患病率在逐年增加，根据上升的趋势预测到2030年将会有5.78亿糖尿病患者[1]。这不仅严重影响患者的生活质量，还加重家庭和社会的经济负担。

随着T2DM病程进展，易导致多种严重并发症，最典型的糖尿病慢性并发症是微血管病变，主要包括糖尿病视网膜病变(DR)、糖尿病肾病(DN)以及糖尿病周围神经病变(DPN)。目前糖尿病导致的肾病已经成为终末期肾脏疾病(ESRD)的主要原因[2]。由于DN发病的早期没有明显症状，容易被忽略，一旦患者出现大量蛋白尿时，发展成ESRD的进程就会加快，因此研究DN早期诊断方法，对预防与延缓DN的发生、发展有重要的现实意义。

早期的证据表明，贫血是DN最重要的并发症之一，机制可能是促红细胞生成素(EPO)生成不足及缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)的异常表达[3-4]。但近年来发现有些T2DM患者在肾功能异常之前就已经出现了贫血[5]。在43.8%的DN贫血患者中，通过检测其血清肌酐，发现有37.9%的患者出现贫血时其肌酐水平是处于正常范围的，说明在出现贫血之前有37.9%的患者肾功能是正常的[6]。另外一项研究也表明，患有贫血的糖尿病患者的肾脏出现病变的概率远远高于无贫血的糖尿病患者，而且肾病的程度也更严重[7]。尽管贫血已经在糖尿病中得到广泛研究，但衡量贫血的一个主要指标血红蛋白(Hb)，其水平变化对DN患病关系的相关文献很少。因此，本研究就T2DM患者Hb、贫血与肾脏病变的相关性进行探讨。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性选取2019年1—6月于广州中医药大学第一附属医院住院的T2DM患者，经纳入和排除标准的筛选后，共有114例T2DM患者被纳入研究，其中男63例、女51例，平均(60.04±13.19)岁。根据病例诊断分为非DN组88例，男49例、女39例，平均(59.76±13.33)岁；DN组26例，男14例、女12例，平均(60.96±12.88)岁。两组性别、年龄差异无统计学意义(P>0.05)。入选标准：所有患者根据中国糖尿病学会2017年糖尿病指南的标准进行诊断[8]。排除标准：(1)其他类型糖尿病，且近期合并糖尿病急性并发症，如糖尿病酮症酸中毒、糖尿病的乳酸酸中毒、糖尿病高渗高血糖状态等；(2)合并肿瘤、重度感染性疾病以及影响Hb水平的相关疾病如各种血液病；(3)合并泌尿系统疾病，例如急性肾小球肾炎、肾病综合征、局灶节段性肾小球硬化症、膜性肾病、缺血性肾脏病等；(4)正处于妊娠期或哺乳期女性，临床资料不完整。

1.2仪器与试剂 罗氏Cobas 8000分析系统及配套试剂，迈瑞BC6000全自动血液分析仪及配套试剂，爱克莱HA8180全自动糖化血红蛋白分析及配套试剂。

1.3方法 用患者入院后次日空腹(禁食8～12 h)血液测定：空腹血糖(FPG)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血清肌酐(Scr)；使用EDTA抗凝血检测Hb和糖化血红蛋白(HbA1c)；患者晨尿测定尿微量清蛋白(U-ALB)。肾小球滤过率估算值(eGFR)(mL/min)=194×Scr-1.094×(年龄)-0.287×0.739(女性)，保留两位小数。据我国贫血诊断标准，海平面地区，成年男性Hb<130 g/L，女性Hb<120 g/L定义为贫血[9]。

2 结 果

2.1两组患者临床指标比较 两组患者临床指标比较见表1，其中贫血比例、Hb、Scr、U-ALB、eGFR水平两组间比较差异均有统计学意义(P<0.05)。

表1 2型糖尿病患者的临床指标[n(%)或

组别nHDL-C(mmol/L)LDL-C(mmol/L)Scr(umol/L)U-ALB(mg/L)eGFR(ml/min)DN组261.09±0.323.34±0.9499.00±28.31307.2±92.3255.63±29.47非DN组881.14±0.393.16±0.0577.00±26.02*12.15±6.41*76.59±23.52*

2.2DN与各临床资料之间的相关性分析 T2DM患者临床指标与DN的相关性分析如表2，结果显示Scr、U-ALB与DN发生呈正相关(r=0.315、0.592,P<0.05)，Hb、eGFR与DN发生呈负相关(r=-0.313、-0.344,P<0.05)，而年龄、HbA1c、FPG、TG、TC、HDL-C、LDL-C与其无显著相关性(P>0.05)。

表2 DN与各临床指标之间的相关性

续表2 DN与各临床指标之间的相关性

2.3T2DM患者Hb水平、贫血与DN的多元回归分析 在T2DM患者中，通过调整年龄、HbA1c、FPG、TG、TC、HDL-C、LDL-C、eGFR、Scr、U-ALB变量后，Hb每增加1 g/L，DN的发生风险降低3.4%(OR=0.966,95%CI:0.935～0.999,P<0.05)；与非贫血患者相比，贫血者DN的患病风险增加6倍(OR=7.600，95%CI:1.820～31.736，P<0.05)。

3 讨 论

DN的发病机制异常复杂，至今未完全阐明。有研究人员认为其可能与氧化应激、脂肪因子、肾脏血液流变学异常、红细胞携氧功能障碍、糖代谢异常、基因及遗传易感性等有关[10]。本研究采用回顾性横断面研究结果显示，T2DM患者Hb水平与DN患者存在负相关，且校正性别、年龄、HbA1c、FPG、TG、TC、HDL-C、LDL-C、eGFR、Scr、U-ALB等混杂因素后，两者之间仍是显著的负相关，与国内一项研究一致，该研究多因素Logistic回归也显示Hb与DN独立相关[11]。

国外研究显示，贫血在T2DM患者中普遍存在，近年来，其被认为是微血管病变的危险因素[12]。而Hb是目前诊断贫血的一个关键指标，本研究通过校正混杂因素后，Hb每增加1 g/L，DN的发生风险降低3.4%(OR=0.966，95%CI：0.935～0.999，P<0.05)。且国外的研究结论显示，对于无临床蛋白尿的T2DM患者，其肾小球滤过率下降的一个预测因素是低Hb水平[13]。数据显示当 T2DM 患者的 Hb水平低于138 g/L时，随着 Hb 水平下降，其发生终末期肾病的风险增加[14]。同时本研究发现对比非贫血患者，贫血者可能发生DN的危险升高了近6倍。这与国外一项研究结论相似，该研究结果显示T2DM患者的大蛋白尿患病率在贫血患者中高出近4倍[15]。以上说明T2DM患者Hb水平降低，更容易发生DN。目前低Hb水平可能影响2型糖尿病慢性肾病进展的机制尚不清楚，只能解释贫血引起DN的发生及发展。2型糖尿病患者由于存在持续的高血糖环境，其体内的低分子量晚期糖基化终末产物(AGEs)会不断增多、堆积，而AGEs是可以直接引起肾脏损伤或者通过与肾小球表达的AGEs受体结合引起肾脏的病变[16]。另外有研究表明，在肾功能异常和2型糖尿病合并贫血患者中低分子量AGEs的含量是最高的[5]，说明贫血可能会通过增加T2DM患者体内的AGEs含量，加速DN的发生、发展；另外一种机制可能是贫血导致肾脏出现有害的缺氧状态，而缺氧可影响一系列与有丝分裂和纤维化相关的因素，并参与血管生成和毛细血管通透性、血管收缩反应、糖酵解、基质代谢和细胞存活相关基因的表达，以上的每一环节均与DN的发生、发展相关。此外红细胞数量和红细胞抗氧化能力的降低与贫血有关，这也会使T2DM患者的病情进一步复杂化[15]。

DN是一种慢性并发症，受多种因素的影响，包括年龄、HbA1c、FPG、血脂等。国内的研究发现，HbA1c水平与糖尿病患者微血管并发症发生风险是有联系的，HbA1c从10%降至9%时，对减少并发症发生风险的影响明显大于其从7%降至6%时[8]。但本研究发现，FPG、HbA1c与DN无相关性，这与上述结论不同，推测与纳入的较严重的DN患者更好地管理血糖水平有关。另外本研究也发现，TG、TC、HDL-C与DN均无相关性，这与国外的一项研究结论不同，该研究显示每增加0.5 mmol/L的TG或每增加0.2 mmol/L的HDL-C，微血管疾病的优势比增加1.16倍或减少0.92倍，且对DN独立相关[17]。推测与患者可能在使用降脂药，且纳入研究的样本量太少，影响因素多有关。

本研究为回顾性研究，存在局限性，纳入的是住院T2DM患者，其患者中严重肾病患者的占比较高，使临床资料不可避免地具有一定程度的偏倚，而且样本量偏小，难以完全控制混杂因素的影响，这些结果并不能得出Hb与DN的因果关系，仍需进一步的大样本、多中心和前瞻性研究加以验证。

综上所述，本研究表明T2DM患者的Hb水平与DN的发生呈负相关，评估T2DM患者的Hb水平可能有助于预防DN并发症，提示临床医生重视T2DM患者的Hb水平，应对其定时检测，另外也应控制患者的血糖、血脂，尽可能减缓DN的发生、发展。