清肠愈疡汤治疗溃疡性结肠炎对血清I-FABP、sRAGE和D-LAC水平的影响

冯欣伟，沈卫萍，王 艳，任雪敬，王 蓓

上海长征医院消化内科，上海 200003

溃疡性结肠炎是一种不明原因的结肠或直肠的慢性非特异性炎症性疾病，其病程长短不一，可以反复发作。随着人们生活习惯的改变，溃疡性结肠炎的发病率呈上升的趋势，并且由于其迁延不愈，对患者的身心健康造成严重伤害[1-2]。可溶性晚期糖基化终末产物受体(sRAGE)属于一种跨膜蛋白，也是晚期糖基化终末产物受体脱落形成，是慢性炎症的标志物，是评价炎症性疾病的标志物[3]。肠型脂肪酸结合蛋白(I-FABP)在正常黏膜中水平极低，当肠道黏膜损伤时血清I-FABP水平出现明显升高，是评价肠道损伤的指标[4]。D-乳酸(D-LAC)是评价肠道黏膜屏障功能的常用血清学指标，对临床肠道黏膜紊乱的评估具有重要临床意义[5]。目前，西医治疗主要采用氨基水杨酸制剂和糖皮质激素等治疗，疗效常常不尽如人意，易复发，且长期使用不良反应较多，患者的耐受性差。中医中药治疗溃疡性结肠炎不仅标本兼治，而且长期使用不良反应较少，还可以在一定程度上减少西药引起的不良反应。本研究采用清肠愈疡汤联合西药治疗溃疡性结肠炎取得了较好疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年1月至2020年1月在本院诊断为溃疡性结肠炎90例患者作为研究对象，根据随机数字法将患者分为观察组和对照组，每组各45例。观察组中，男性23例、女性22例；年龄为34～65岁，平均(42.68±6.85)岁；病程1～5年，平均(3.46±0.86)年；发病部位：全结肠13例、右半结肠18例、左半结肠14例；病情严重程度：轻度18例、中度27例。对照组中，男性25例、女性20例；年龄为33～63岁，平均(42.08±7.24)岁；病程为1～5年，平均(3.27±0.73)年；发病部位：全结肠14例、右半结肠16例、左半结肠15例；病情严重程度：轻度19例、中度26例。排除标准：(1)合并肠穿孔、肠梗阻等严重并发症；(2)对治疗药物过敏；(3)心肝肾等重要脏器功能不全；(4)妊娠期和哺乳期妇女；(5)血液性疾病和其他自身免疫性疾病；(6)1个月内接受过与本研究相关的药物治疗；(7)有精神性疾病和智力障碍性疾病。两组年龄、性别、病程和部位等基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有患者病理检查均显示为溃疡性结肠炎，符合中医脾虚湿蕴型的诊断标准，均自愿参加本研究并签署知情同意书，而且本研究经医院伦理委员会审核通过。

1.2方法

1.2.1中医诊断标准及中医证候评分 参照中华中医药学会制订的《溃疡性结肠炎中医诊疗共识意见》的脾虚湿蕴型的诊断标准[6]：主证包括大便轻薄，大便赤少白多呈白冻样便；舌为淡红，舌白腻；次症包括倦怠懒言，神疲乏力；腹部隐痛；食少纳差；脉细滑或者细弱。同时满足主证和次症即可诊断。主证根据症状的无、轻、中和重分别赋分为0、2、4和6分，次症分别赋分为0、1、2和3分。中医证候评分总分为0～24分，分数越高，症状越严重。

1.2.2治疗 对照组予以常规治疗，观察组在对照组的基础上予以清肠愈疡汤治疗。两组入院后均予以营养支持，指导患者摄入高蛋白质饮食，避免辛辣、刺激性和不易消化的食物，同时给予心理辅导等治疗。常规治疗：美沙拉嗪肠溶片，每次1 g，每天3次，口服；同时予以双歧杆菌嗜酸乳杆菌肠球菌三联活菌治疗，每次0.42 g，每天3次，口服。清肠愈疡汤治疗：清肠愈疡汤组方为黄柏、白芍、白及、黄芪、胡黄连、乌贼骨、浙贝母和地榆各10 g，苦参和甘草各6 g，三七2 g，水煎取汁液200 mL，分3次服用，4周为1个疗程，2个疗程后评价疗效。

1.2.3疗效评价 治疗2个月后进行疗效评价，根据中医证候评分计算疗效指数。疗效指数=(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分×100%。疗效判定：症状和体征改善显著，疗效指数95%～100%为临床控制；症状和体征改善明显，疗效指数70%～<95%为显效；症状和体征稍有改善，疗效指数30%～<70%为有效；症状和体征未见好转或者加重，疗效指数0%～<30%为无效。总有效率=(临床控制例数+显效例数+有效例数)/总病例数×100%。

1.2.4疾病活动指数(DAI)、Geboes指数评分、Baron评分和生活质量评分标准 DAI按照临床活动性评分对黏膜炎症、腹泻、脓血便和整体评价这些方面进行评估，每个方面按照无、轻、中和重这几个等级分别赋予0、1、2和3 分，4个方面的总和即为0～12分，分数越高病情越严重。结肠组织病理评分采用Geboes指数评分：黏膜固有层有少量中性粒细胞浸润记为0分；黏膜固有层有明显中心粒细胞浸润，并累及约50%的隐窝者记2分；黏膜固有层大量的中性粒细胞浸润，隐窝部位出现脓肿者为4分；黏膜固有层明显的炎性溃疡形成为6分。总分为0～6分，分数越高越严重。结肠镜评分：患者行结肠镜检查后，取黏膜组织进行活检。根据内镜观察结肠黏膜，采用Baron评分标准进行评估。依据结肠黏膜病变程度将黏膜分为4级，分别将Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ级分别予以0、1、2、3和4分。总分为0～4分，分数越高结肠黏膜越严重。采用炎性肠病生活质量评分问卷从4个维度进行评估：全身症状(5个条目)、社会能力(5个条目)、肠道症状(10个条目)和情感能力(12个条目)，每个条目按照1～7分进行打分，总分32～224分，分数越高生活质量越高。

1.2.5大便和血液标本留取和指标检测 治疗前和治疗后2个月均采集大便标本进行双歧杆菌、肠球菌和乳酸菌数量的检测，并用革兰染色法对细菌进行鉴定。同时，于清晨抽取空腹肘部静脉血约5 mL，将标本静置约30 min后以3 000 r/min离心15 min，离心半径为15 cm，留取上清液。采用酶联免疫吸附试验检测血清I-FABP、sRAGE和D-LAC水平，严格按照试剂盒说明书操作，检测试剂盒购自武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司。

1.2.6观察指标 观察两组的疗效相关指标，包括两组治疗前后的中医症状评分、DAI、Geboes指数评分、Baron评分、肠道菌群数量、生活质量评分、I-FABP、sRAGE和D-LAC水平变化。

2 结 果

2.1两组间疗效的比较 观察组总有效率为91.11%，对照组总有效率为71.11%，观察组总有效率明显优于对照组,差异有统计学意义(χ2=4.641，P<0.05)。见表1。

表1 治疗后两组疗效的比较

2.2两组治疗前后中医证候评分、DAI、Geboes指数评分和Baron评分比较 两组治疗前中医证候评分、DAI、Geboes指数评分和Baron评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗后中医证候评分、DAI、Geboes指数评分和Baron评分均较治疗前明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组治疗后中医证候评分、DAI、Geboes指数评分和Baron评分与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后中医证候评分、DAI、Geboes指数评分和Baron评分比较分)

2.3两组治疗前后肠道菌群数量变化 两组治疗前双歧杆菌、肠球菌和乳酸菌数量比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗后双歧杆菌和乳酸菌数量均较治疗前明显升高(P<0.05)，而两组治疗后肠球菌数量均较治疗前明显降低(P<0.05)；观察组治疗后双歧杆菌、肠球菌和乳酸菌数量与对照组比较,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前前后肠道菌群数量变化

2.4两组治疗前后生活质量评分比较 两组治疗前全身症状、肠道症状、社会能力和情感能力评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗后全身症状、肠道症状、社会能力和情感能力评分均较治疗前明显提高(P<0.05)；观察组治疗后全身症状、肠道症状、社会能力和情感能力评分与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后生活质量评分比较分)

2.5两组治疗前后血清I-FABP、sRAGE和D-LAC水平比较 两组治疗前血清I-FABP、sRAGE和D-LAC水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗后血清I-FABP、sRAGE和D-LAC水平均较治疗前明显降低(P<0.05)；观察组治疗后血清I-FABP、sRAGE和D-LAC水平与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 两组治疗前后血清I-FABP、sRAGE和D-LAC水平比较

3 讨 论

溃疡性结肠炎是一种慢性非特异炎症性疾病，病变主要在结肠黏膜层和黏膜下层，其病因仍不清楚。目前治疗溃疡性结肠炎的药物主要有氨基水杨酸抑制剂、糖皮质激素和免疫激素抑制剂等，但长期使用效果不理想甚至会产生不良反应。中医将该病的病因归为饮食所伤、外邪入侵、劳累过度、情志不畅和体质虚弱等，中医通过辨证施治往往能够取得较好的疗效[7-9]。本研究发现，清肠愈疡汤联合西药治疗溃疡性结肠炎能够明显提高疗效，并且能够降低中医证候评分、DAI、Geboes指数评分和Baron评分。微生态对于结肠溃疡性结肠炎的治疗有重要作用，现有研究证实双歧杆菌嗜酸乳杆菌肠球菌三联活菌治疗，能够对正常菌群进行补充，抑制致病菌和改善肠道微生态，促进营养物质消化和吸收，抑制肠道毒素产生和吸收，对降低肠道炎性反应具有重要作用[10-11]。本研究显示，清肠愈疡汤联合西药治疗能够明显增加双歧杆菌和乳酸菌的数量，降低肠球菌数量，并且明显提高患者治疗后的生活质量评分，说明清肠愈疡汤能通过对肠道菌群紊乱的纠正作用减少患者的症状。清肠愈疡汤对溃疡性结肠炎的疗效可能与其组成成分有关[12-14]。清肠愈疡汤中的成分，如黄柏主要有清热燥湿、泻火解毒等功效，其化学成分包括生物碱、柠檬苷素和甾醇类等，具有抗炎、抗菌、免疫调节和促进血管生成及溃疡愈合等作用，白芍具有柔肝止痛、敛阴止汗和平抑肝阳等功效；黄芪主要有排脓、敛疮生肌和利尿排毒等功效；胡黄连具有燥湿消疳和清热凉血等功效。综上所述，清肠愈疡汤的组方具有抗炎、抗菌、抗氧化、调节菌群、活血、抑酸、促进溃疡修复、保护胃肠黏膜等功效。

本研究发现，两组治疗后血清I-FABP水平均较治疗前明显降低，说明清肠愈疡汤治疗效果可能与I-FABP水平降低有关。现已知溃疡性结肠炎患者血清I-FABP水平明显高于健康人群，并且随着病情活动度加重和病变范围增大，其水平进一步升高[15]，可能与溃疡性结肠炎严重程度升高，细胞的通透性升高，导致I-FABP进一步释放入血有关[16]。I-FABP属于脂肪酸结合蛋白的一种，主要分布在胃肠道，参与脂肪酸的分布、转运和吸收的过程，并且在小肠黏膜呈阶梯状分布。肠黏膜对缺血极为敏感，当小肠发生缺血时，黏膜绒毛部位先受累，出现通透性增高，引起血液中I-FABP水平的明显升高，与溃疡性结肠炎疾病严重程度具有密切联系[17]。本研究显示，两组治疗后血清sRAGE水平均较治疗前明显降低，说明清肠愈疡汤具有降低血清sRAGE水平的作用。有研究指出，sRAGE与溃疡性结肠炎的严重程度具有明显关系，活动期溃疡性结肠炎患者的sRAGE水平明显高于缓解期患者，并且与C反应蛋白水平呈正相关，提示sRAGE可作为评价溃疡性结肠炎活动性的指标[18-19]。当溃疡性结肠炎发生时，肠道黏膜的通透性明显增加，细菌发酵作用的代谢产物为D-LAC，会通过受损的黏膜进入血液循环，使血浆中D-LAC水平明显升高，因此血清D-LAC水平是反映肠道黏膜损伤程度的指标[20]。本研究显示，两组治疗后血清D-LAC水平均较治疗前明显降低，提示清肠愈疡汤能够改善肠道黏膜屏障功能。

总之，清肠愈疡汤治疗溃疡性结肠炎疗效显著，能够改善患者肠道炎症、调节菌群紊乱和提高生活质量，可能与机体血清I-FABP、sRAGE和D-LAC水平降低有关。