阿尔茨海默病患者血清炎性细胞因子、Aβ 蛋白水平变化及脂必泰胶囊的作用

方 建，李晓晖，陈文武

河南大学第一附属医院 神经内科，河南 开封475001

阿尔茨海默病(alzheimer's disease，AD)是发生于老年人中枢神经系统中最常见的疾病之一。AD的发现有100 多年历史，其病理机制十分复杂。目前阿尔茨海默病被认为是一个由遗传、环境和代谢等因素综合而成的病理过程。近年来进行的研究[1]表明，AD 发病率与炎症反应密切相关。其中，对小胶质细胞、趋化因子和补体的研究较多，取得了一些进展，但对细胞黏附分子-1(ICAM-1)和血管黏附分子-1(VCAM-1)与AD 之间关系的研究较少。此外，在使用他汀类药物的人群中，与同龄人群相比，AD 患病的风险大大降低[2]，在某种程度上表明这些药物是具有治疗作用的，但是机制尚不明确。脂必泰胶囊是由山楂、泽泻、白术、红曲四味中药组成，具有明显的降脂作用。我们通过观察阿尔茨海默病患者血清ICAM-1、VCAM-1 及β 淀粉样蛋白-42(Aβ-42)水平变化及脂必泰胶囊对其的影响，探讨阿尔茨海默病的发病机制。

1 对象与方法

1.1 研究对象

2018 年6 月至2020 年6 月我院收治的96 例AD初发患者均符合以下标准：①AD 诊断标准符合《美国精神病院精神疾病诊断和统计手册》(DSM-iv)第4 版的诊断标准；②头颅MRI 或SPECT 诊断符合AD 诊断；③入组前没有服用他汀类药物；④入组前没有服用胆碱酯酶抑制剂；⑤以汉语为母语，右手，验证合作。

患者分为对照组和观察组，每组48 例，采用随机数字表法。这两个群体在年龄、性别组成等方面的差异，不具有统计学意义(P＞0.05)。对照组48 例中，21例为男性，27 例为女性，平均年龄(69.06±7.14)岁，观察组48 例中，男性20 例，女性28 例，平均年龄(70.35±8.13)岁。

排除标准：①血管性痴呆、额颞叶痴呆、路易体痴呆、假性痴呆及其他可能引起痴呆的疾病；②不能协助完成相关量表的检查者；③患有癫痫，消化性溃疡，明显心、肝、肾、肺等器官有明显疾病，或者代谢、内分泌异常等严重躯体性疾病的患者；④没有按试验方案规定用药，出现过敏反应或严重不良反应者，疗程未结束或试验中途失访退出者。

1.2 方法

所有患者均常规给予多奈呱齐片(日本卫材)，5 mg，1 次/d，口服给药4 周后，调整为10 mg，1 次/d。观察组除此之外，还加入脂必泰胶囊(成都地奥公司) 0.24 g，2 次/d，口服，疗程12 周。所有患者治疗前后空腹取静脉血，离心取血清，在-80 ℃冷冻保存。采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清ICAM-1、VCAM-1和Aβ-42 水平。其中，ICAM-1 和VCAM-1 配套试剂盒由武汉美生物公司提供，Aβ-42配套试剂盒由北京TAD 有限公司提供。，所有程序都严格按照试剂盒的说明进行。采用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评价两组患者治疗前后认知功能。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血清ICAM-1、VCAM-1 和Aβ-42 水平比较

观察组治疗后血清ICAM-1、VCAM-1、Aβ-42 水平和对照组治疗后Aβ-42 水平均显著下降(P＜0.05)。见表1。

表1 两组患者血清ICAM-1、VCAM-1 及Aβ-42 水平比较（ ）

表1 两组患者血清ICAM-1、VCAM-1 及Aβ-42 水平比较（ ）

a)与治疗前比较，P＜0.05；b)与对照组比较，P＜0.05。

2.2 两组患者MoCA 量表治疗前后比较

观察组治疗后MoCA 评分较同期对照组及治疗前均升高(P＜0.05)，差异有统计学意义；对照组MoCA 评分治疗前与治疗后差异无统计学意义(P＞0.05)。

3 讨论

AD 的发病机制一直未得到证实，老年斑是最具特征的病理变化。老年斑周围有大量活化的胶质细胞和大量炎症因子[3]。炎症参与发病的病理机制认为，淀粉样蛋白沉积可能会激活神经胶质细胞引起脑内慢性炎症反应[4]。AD 炎症过程中，胶质细胞、星形胶质细胞、神经元等多种细胞参与到AD 炎症过程中，胶质细胞被淀粉样变性物质活化，大量产生炎症性细胞因子和神经元毒性介质，胶质细胞是其最主要的炎症细胞，诱发脑内炎症反应，引起神经元损伤、凋亡[5-6]。在AD中，炎性因子的参与被认为有重要的作用，炎症因子中研究最多的是IL-1。IL-1 主要沉积在皮质和海马神经细胞外，形成老年斑，刺激淀粉样前体蛋白(APP)的启动因子可提高APP 的表达，同时可促进神经元DNA 的分解和细胞死亡[5]。另外，IL-6、TNF-α、趋化因子及补体等参与炎症反应[7]。ICAM-1 和VCAM-1 是两个重要的炎症因子，在炎症反应中起着重要的作用，通过改变AD 患者血脑屏障的通透性和趋化性，越过血管内皮进入脑实质，起到对炎症的放大作用。但是，关于ICAM-1 和VCAM-1 在其炎症反应中发挥的具体作用的研究相对较少。本研究通过观察AD 患者血清ICAM-1、VCAM-1 水平，进一步明确其是否参与到AD的发病当中。

血脂在淀粉样蛋白的形成和代谢过程中也起着重要作用，高胆固醇水平增强了体内一系列的分解催化作用，它能提高APP 的γ 分泌酶活性导致APP进入Aβ 生成途径降解，即经过β、γ 分泌酶切割，产生过量的Aβ 聚集神经毒性原纤维形成神经炎斑，促进AD 进展[8]。另外，高胆固醇还可以干扰APP的代谢，促进Aβ 沉积和神经炎斑形成[9]。

根据以上机制，在对伴有高胆固醇血症的AD 患者采用降脂治疗(他汀类药物)的同时，通过减轻氧化应激抑制炎症反应，减少蛋白沉积和蛋白过剩磷酸化等多个环节[10]，改善AD 模型动物的学习和记忆能力。另一方面，可以抑制患者脑内蛋白的异常增加，两者对其认知功能有保护作用。另外，脂代谢异常和局部的炎症反应有关，在动脉硬化的发展过程中，出现多种炎性因子和炎性介质的增加，ICAM-1、VCAM-1 均表达于血管内皮细胞上，增强白细胞和内皮细胞的黏附及白细胞向内皮下游走，在动脉硬化的形成中起重要作用。瑞舒伐他汀钙片为合成的氨基嘧啶诱导体，对肝脏羟甲基戊二酰辅酶CoA(HMG-CoA)还原酶的竞争性抑制作用和降血脂作用强于其他降脂药物。脂必泰胶囊为一降脂复方，含有多种天然成分，具有显著的降脂作用。但是脂必泰胶囊是否能抑制AD 患者血清炎症细胞因子的表达，未见相关文献报道。因此，本研究拟通过实验观察脂必泰对AD 患者血清炎症细胞因子ICAM-1、VCAM-1 水平的影响及其对AD 认知功能的改善作用。

本实验结果表明，脂必泰胶囊能改善AD 患者的MoCA 量表评分，在一定程度上改善AD 患者的认知障碍，能明显降低AD 患者的血清ICAM-1、VCAM-1 及Aβ-42 水平。本研究结果证实，脂必泰胶囊对AD 的认知障碍有改善作用，对炎症反应有抑制作用。但是对于他汀类药物治疗AD 仍有很大的争议[11]。可能限于研究的方法、条件、技术及所用药物的不同等原因，存在临床样本量少，机制研究不深，病例研究时间短及没有前瞻性研究等问题，需要进一步深入研究。