蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B与2-型糖尿病

谢洁

摘要：2-型糖尿病是一种内分泌代谢综合症，蛋白酪氨酸磷酸酶-1B（PTP-1 B）调控机体多种代谢过程的关键因子，参与胰岛素的负性调控。PTP1B与2-型糖尿病的发生与发展有密切关系，PTP-1B的有望为治疗2-型糖尿病提供一个新的思路。本文综述了PTP-1B与2-型糖尿病研究进展。

关键词：蛋白酪氨酸磷酸酶1B;2-型糖尿病;胰岛素抵抗

【中图分类号】R587.1 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）05-496-02

糖尿病是遍及全球主要的非传染性慢性疾病之一，其中2-型糖尿病是一组由胰岛素分泌不足及（或）其生物学作用障碍引发的以高血糖为特点的代谢性疾病。

2020年由滕卫平教授和单忠艳教授团队的最新一项流行病学调查[1]引起一阵热议，该研究耗时2年，对18岁以上成年人进行全国代表性抽样，覆盖全国31个省份，抽样人数75，880 人。调查结果显示：根据美国糖尿病协会诊断标准，中国18岁以上人群总糖尿病患病率为12.8%，估计糖尿病患者总数为1.298亿（女性占45.76%，男性占54.24%）;调查结果提示：中国糖尿病患病率自2007年到2017年持续升高，糖尿病仍然是我国重要的公共衛生问题。需要持续不断的监测和有效控制，方能减轻广大糖尿病患者的负担。

蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B（protein tyrosine phosphatase 1B，PTP1B）是蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）家族中的一员，不仅是调控机体多种代谢过程的关键因子，其在胰岛素信号转导途径中也发挥重要作用，参与胰岛素的负性调控。胰岛素抵抗（IR）是2-型糖尿病病发的基础，IR通常会出现葡萄糖的摄入和利用率比正常水平低的一种非正常状态和临床表现。PTP1B与2-型糖尿病的发生与发展有密切关系，有望为治疗2-型糖尿病提供一个新的靶向。

1蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）

蛋白酪氨酸的磷酸化程度是调控细胞内信号转导的关键因素，它由蛋白酪氨酸激酶和蛋白酪氨酸磷酸酶共同调节。蛋白酪氨酸磷酸酶家族与蛋白酪氨酸激酶共同调节细胞内底物酪氨酸磷酸化水平。蛋白PTP1B是蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）家族成员之一，在众多蛋白酪氨酸激酶中，PTP1B在细胞信号传导及多种疾病，包括癌症，糖尿病和肥胖发挥着重要作用[2]。

PTP1B是PTPs家族中第一个从胎盘组织中纯化的蛋白酪氨酸磷酸酶，定位于胞浆内质网表面，PTP1B通过与多种底物相互影响来调控各种细胞信号转导，表现出多种功效，主要起去磷酸化作用。已证实的PTP1B主要功用：其一是通过与胰岛素受体（IR）及其底物（IRS）作用减弱胰岛素信号传导[3]，通过PTP1B使脱磷酸失去生物活性，下调胰岛素信号;还可以增加PTP1B与生长因子受体结合蛋白2结合，加快IRS-l去磷酸化。其二是造成瘦素相关的Janus激酶细胞信号转导及转录活化因子的脱磷酸化，干扰瘦素信号传导[4]。此外与其他各种生长因子及底物相互影响，调节细胞生理活动等。

2 PTP1B与2-型糖尿病

2-糖尿病的主要异常因素并非某个特定的组织或器官发生的障碍，而是多个组织相互依存组成的一个代谢调控整体出现障碍，包括如肌肉、脂肪和肝脏等组织。研究表明IR是2-型糖尿病病发的基础，胰岛素参与血糖、脂质和能量体内平衡的调节，主要作用靶组织在于肝脏、骨骼肌和脂肪组织。IR不仅使得外周组织糖的摄取与利用出现障碍，而且还可能引起肝糖原合成下降、糖原分解增加，引发糖脂代谢严重失衡，对于糖尿病的发病有很重要的作用。而胰岛素信号传导障碍是IR的主要原因，因此胰岛素信号传导障碍是导致糖尿病出现的关键因素。对于2-型糖尿病目前的治疗关键是集中在血浆中胰岛素水平的提升，从而增加组织对胰岛素的敏感性，并最终降低胃肠道对碳水化合物的吸收率。

PTP1B是广泛表达在多种细胞类型和组织[5]，包括骨骼肌，肝脏，脂肪组织，和脑。PTP1B过表达能减弱骨骼肌和肝脏的胰岛素敏感性。在产生肝脏特异性PTP1B基因敲除的小鼠体内发现，可以观察到糖尿病小鼠的肌肉，肝脏，脂肪，心脏和肾脏组织的PTP1B出现过表达。Klaman LD等[6]提出PTP1B主要调节能量平衡、组织特异性的胰岛素的敏感性以及脂肪储存在体内的储存。PTP1B的减少可以调节肥胖和脂肪生成相关基因的表达。

有研究发现[7]，缺乏PTP1B的小鼠在肝脏和肌肉组织通过磷酸化提高胰岛素灵敏度，对于高脂肪的饮食能够抵抗体重的增加及保持胰岛素敏感，而含PTP1B小鼠则体重迅速增加且产生胰岛素抗性。有实验运用反义核苷酸阻碍体内PTP1B基因及蛋白的表达[8]，能够增强小鼠的胰岛素敏感度及减少肥胖的产生。但是也有研究显示[9]，选择性的在小鼠肌肉中去除PTP1B，可以系统的增加全身胰岛素敏感性，但是肥胖没有变化。因此，PTP1B在肌肉中调节胰岛素的作用及葡萄糖的稳态中起着独立而重要的作用。有实验提示[10]大黄酸能降低PTP1B活性并增强胰岛素信号传递，推测胰岛素信号传递增强可能与骨骼肌细胞PTP1B活性降低有关。此外，罗格列酮[11]在治疗高脂饮食并且特异性的去除PTP1B基因的小鼠时疗效增强。因此将PTP1B抑制剂与噻唑烷二酮类药物结合治疗胰岛素抵抗可能会比单独使用有更优的效果。

在肝细胞中进行PTP1B抗体干预，IR及IRS-1正向磷酸化水平分别得到提升，PI3K DNA合成增加并且活性增强。研究提示[12]PTP1B具有胰岛素信号的负调控作用，用高脂饲料喂养小鼠，小鼠的脂肪组织，肝脏，骨骼肌，下丘脑弓状核PTP1B表达增加1.5至7倍。

视网膜病变是糖尿病的主要并发症之一，有资料[13]显示：PTP1B调控的信号与视网膜中神经及色素细胞的生长、发育、营养、凋亡等密切相关。为增生性玻璃体视网膜病变（PVR）发生机制的研究拓展了方向，PTP1B有望成为视网膜疾病治疗的潜在新靶点。

综上所述PTP1B调控机体多种代谢过程的关键因子，在细胞信号传导及多种疾病中扮演重要角色，其与糖尿病及其并发症的发生与发展有密切关联，开发研制有效的PTP1B抑制剂已成为众多临床试验研究的焦点之一，如能成功研获PTP1B抑制剂并应用到临床上，将给2型糖尿病患者带来福音。

参考文献

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