恩度联合顺铂胸腔内灌注治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的疗效

苏 凝，樊利萍，秦丽丽，鲁彩花

（晋城市人民医院呼吸与危重症医学科，山西 晋城 048000）

恶性胸腔积液（malignant pleural effusion，MPE）指的是胸膜原发或继发恶性肿瘤引发的胸腔积液，其中肺癌是导致MPE 的最常见原因[1]。而非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中最常见的类型[2]。NSCLC/MPE 会对机体心肺造成较严重的压迫，可能引发胸痛、胸闷、气促等一系列临床症状，病情严重者甚至可能因呼吸循环衰竭导致死亡[3]。因此，临床中应结合NSCLC/MPE 患者的实际情况，选择有效的治疗方案，从而改善患者预后[4]。本研究主要探讨恩度联合顺铂胸腔内灌注治疗NSCLC/MPE 的疗效，现报道报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018 年6 月～2020 年9 月晋城市人民医院收治的NSCLC/MPE 患者60 例作为研究对象，按照随机数字表法分为观察组和对照组，各30 例。观察组男19 例，女11 例；年龄42～75 岁，平均年龄（61.43±6.45）岁；疾病类型：腺癌21 例，鳞癌9 例。对照组男18 例，女12 例；年龄41～75 岁，平均年龄（62.05±6.29）岁；疾病类型：腺癌22 例，鳞癌8例。两组性别、年龄、疾病类型比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，患者及家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 ①经临床确诊为NSCLC/MPE；②预计生存期≥6 个月；③研究前30 d 内未接受过手术。

1.2.2 排除标准 ①NSCLC 终末期；②有严重出血倾向；③其他恶性肿瘤导致的MPE；④精神病史或认知障碍。

1.3 方法 所有患者均经B 超定位后穿刺置管或引流，保证胸腔积液充分引流后再给予药物治疗。对照组仅通过顺铂（山东罗欣药业集团股份有限公司，国药准字H20046375，规格：10 mg）进行治疗，40～50 mg/次，分别在第1、4 天进行胸腔灌注。观察组在对照组基础上联合恩度（山东先声麦得津生物制药有限公司，国药准字S20050088，规格：15 mg∶3 ml）进行治疗，恩度60 mg/次，分别在第1、4 天进行胸腔灌注，顺铂40～50 mg/次，分别在第2、5 天进行胸腔灌注。所有患者均接受2 个疗程，2 个疗程之间间隔3～4 周。

1.4 观察指标 比较两组临床疗效、健康状况、胸腔积液血管内皮生长因子（VEGF）、低氧诱导因子-1（HIF-1α）水平及不良反应发生情况。

1.4.1 近期疗效 评价标准如下：积液完全消失，且持续时间≥4 周为完全缓解（CR）；积液减少＞50%，且持续时间≥4 周为部分缓解（PR）；积液减少＜50%，或增加＜25%为稳定（SD）；积液增加＞25%为进展（PD），客观有效率（ORR）=CR 率+PR 率；疾病控制率（DCR）=CR 率+PR 率+SD 率。

1.4.2 健康状况 通过Karnofsky 功能状态（KPS）评分进行评价，总分100 分，10 分为1 个等级，其中100 分为正常且无症状和体征，90 分为能进行正常活动但有轻微症状和体征，80 分为勉强进行正常活动且有一些症状和体征，70 分为生活能自理但无法维持正常生活和工作，60 分为生活能大部分自理但偶尔需要别人帮助，50 分为常需要人照料，40 分为生活不能自理且需要特别照顾和帮助，30 分为生活严重不能自理，20 分为需要住院和积极的支持治疗，10 分为重危临近死亡，0 分为死亡。

1.5 统计学方法 采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析。计量资料以（）表示，采用t检验；计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组近期疗效比较 观察组ORR 率、DCR 率均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组近期疗效比较[n（%）]

2.2 两组健康状况比较 治疗前，两组KPS 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后KPS评分较治疗前升高，且观察组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组健康状况比较（，分）

表2 两组健康状况比较（，分）

2.3 两组胸腔积液VEGF、HIF-1α 水平比较 治疗前，两组VEGF、HIF-1α 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后VEGF、HIF-1α 较治疗前下降，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组胸腔积液VEGF、HIF-1α 水平比较（）

表3 两组胸腔积液VEGF、HIF-1α 水平比较（）

2.4 两组不良反应发生情况比较 观察组胃肠道反应、白细胞下降、血小板下降、全身乏力发生率高于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组不良反应发生情况比较[n（%）]

3 讨论

MPE 是NSCLC 最常见的并发症类型，会对胸膜、肺组织造成一定程度的压迫，可能会影响呼吸循环功能，引发一系列临床症状，严重威胁患者生命安全[5]。因此，及时控制MPE，对维持NSCLC 患者生存具有重要意义[6]。目前临床中治疗MPE 的方法较多，如全身化疗、利尿治疗、热疗、胸腔灌注治疗等，其中胸腔灌注治疗是最常见的方法[7]。顺铂是胸腔灌注治疗中的主要药物，经过多年的临床实践，其疗效已经得到了广泛的认可，毒副作用相对较轻，患者接受能力较强[8]。近年来，随着NSCLC/MPE 发病率上升，临床开始着重于提高治疗的效果，尝试联合生物制剂实施胸腔内灌注治疗，并取得了一定的成果[9]。

有研究提出[10]，新生血管是MPE 发生发展的关键性因素，随着肿瘤血管的形成，毛细血管内膜面积会明显上升，血管通透性增加，使胸腔内蛋白浓度、胶体渗透压均明显提高，导致产生胸腔积液。在此过程中，VEGF、HIF-1α 起到了重要的作用。VEGF能够诱导血管的新生，其表达水平与NSCLC 的严重程度、转移、预后有关[11]。HIF-1α 是肿瘤细胞中的DNA 结合蛋白，当处于缺氧环境中时，该蛋白会调控、介导细胞进行适应性反应，在肿瘤血管的生成中具有重要作用，且与肿瘤的预后密切相关。此外，HIF-1α 在缺氧环境下能够有效提高VEGF mRNA的稳定性，提高VEGF 受体的转录水平，促进新生血管的形成[12]。因此，治疗时应以抑制VEGF 活性为主，从而减少MPE 的生成。本研究结果显示，观察组ORR 率、DCR 率均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组KPS 评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组VEGF、HIF-1α 低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组胃肠道反应、白细胞下降、血小板下降、全身乏力发生率高于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。恩度是一种新型抗血管生成的生物制品，能够直接作用于血管内皮细胞，抑制其增殖、迁移、分化，能有效促进内皮细胞的凋亡，阻止肿瘤血管的生成[13]。从本次研究结果来看，恩度联合顺铂胸腔内灌注能有效预防MPE的形成，效果优于顺铂单药，这可能是由于恩度进入机体后能够抑制VEGF 的表达，从而使微血管、微淋巴管密度下降，影响了血管与淋巴管的生成[14]。此外，恩度联合顺铂治疗的安全性是临床关注的重点问题之一，胸腔灌注给药主要作用于局部部位，其他部位血药浓度较低，因此全身性毒副作用症状较轻。但临床治疗时应注意合并冠心病、高血压等疾病的患者，重视心电图检测、心电监护等，预防可能发生的不良反应，及时干预，保证患者的安全。

综上所述，恩度联合顺铂胸腔内灌注治疗NSCLC/MPE 近期疗效确切，能够有效消除胸腔积液，提高患者的身体机能以及生活自理能力，且安全性较高，无严重不良反应。