高尿酸血症对未透析慢性肾脏病残余肾功能的影响及非布司他的保护效果分析

徐涵

作者单位：滁州市第一人民医院肾脏内科，安徽 滁州 239000

慢性肾脏病（CKD）是以尿蛋白排泄增加和肾功能进行性减退为主要病生理表现的慢性代谢性疾病。随着肾脏疾病进展，肾功能减退及肾小球滤过率（GER）降低，肾脏对尿酸的排泄异常，可导致血尿酸升高，长此以往并将引发高尿酸血症（HUA），因此临床上 CKD 合并 HUA 病例并不鲜见。已有研究证实，HUA 是引起 CKD 的高危致病因素。对此类病人，HUA 的发生直接加重肾脏疾病进展，促进疾病向终末期发展，使病人接受肾脏替代治疗的风险增加。非布司他是一类降尿酸治疗药。本研究分析 HUA 对未透析 CKD 病人残余肾功能的影响及非布司他对肾功能的保护效果，具体如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性纳入 2017年 8月至 2018年8月于滁州市第一人民医院肾病科住院的未透析CKD 病人 188例，其中合并 HUA 者 86例，无 HUA 者102例。参照《中国慢性肾脏病病人合并高尿酸血症诊治专家共识》中 CKD、HUA 诊断标准。纳入标准：①年龄≥18岁；②神志清楚，病例资料完整；③病人知情，自愿参与研究。排除标准：①已行血液透析、腹膜透析、肾移植治疗者；②药物、肿瘤、血液系统病变等继发性 HUA；③急性痛风发作期；④合并严重心脏疾病、肝功能不全、免疫、呼吸系统等疾病；⑤严重水电解质、酸碱平衡紊乱；⑥治疗药物过敏；⑦妊娠及哺乳期妇女；⑧治疗依从性差，中途退出者。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。对合并 HUA 者的 86例根据治疗方法不同分为非布司他组（46例）和别嘌醇组（40例），合并HUA 组和无 HUA 组、非布司他组和别嘌醇组的性别、年龄等基线资料比较均差异无统计学意义（

P

＞0.05）。见表1，2。

表1 合并高尿酸血症（HUA）组和无 HUA 组基线资料比较

表2 非布司他组和别嘌醇组的基线资料比较

1.2 治疗方法

病人均接受常规治疗，包括保持低嘌呤、低蛋白、低盐饮食、促红细胞生长素纠正贫血、β 受体阻滞剂降压等药物治疗，并纠正电解质平衡。别嘌醇组给予别嘌醇片（上海信谊万象药业股份有限公司 ，批号 H31020334，批次 05161001）口服，50 毫克∕次，2 次∕天，治疗 1周后根据病人病情每周 递 增 50～100 mg。 非布司他组给予非布司他片（ 江苏万邦生化医药股份有限公司 ，批号H20130058，批次 16127191、1803736）口 服 ，40 mg∕d，1 次∕天，两周后若血尿酸水平仍未达标则调整为80 mg∕d。4周为 1 个疗程，持续治疗 6 个疗程。治疗期间持续关注病人血压、尿蛋白定量情况、原发病控制情况及贫血控制情况。

1.3 观察指标

采用 BD7500 型全自动生化分析仪分别检测合并 HUA 组和无 HUA 组入组时的空腹血尿酸水平及肾功能指标［血清肌酐、血尿素氮］，估算肾小球滤过率（eGFR）根据简化 MDRD 方程计算。采用同一仪器和方法分别检测非布司他组和别嘌醇组治疗前后的血尿酸水平及肾功能指标，并检测血浆白蛋白、总胆固醇、三酰甘油水平的变化。

1.4 疗效标准

参照《原发性痛风诊断和治疗指南》评估疗效。显效：血尿酸水平较治疗前降低≥25%；有效：血尿酸水平较治疗前降低 15%～25%；无效：血尿酸水平较治疗前降低不足 15%，或有持续恶化趋势。

2 结果

2.1 合并 HUA 组和无 HUA 组的血尿酸水平及肾功能指标比较

合并 HUA 组病人的血尿酸、血尿素氮、血清肌酐水平均显著高于无 HUA 组，eGFR 水平显著低于无 HUA 组（均

P

＜0.05）。见表3。

2.2 合并 HUA 的病人血尿酸水平与肾功能指标的关系

Pearson 相关性分析显示，合并 HUA 的病人血尿酸水平与 eGFR 负相关（

r

=-0.526，

P

＜0.05），与血尿素氮、血清肌酐水平正相关（

r

=0.422、0.398，

P

＜0.05）。

2.3 非布司他组和别嘌醇组的治疗效果比较

非布司他组的治疗有效率显著高于别嘌醇组（

P

＜0.05）。见表4。

2.4 非布司他组和别嘌醇组的肾功能指标比较

两组治疗前的肾功能指标比较差异无统计学意义（

P

＞0.05）；治疗后非布司他组的血尿酸、血尿素氮、血清肌酐水平均显著低于别嘌醇组，eGFR 水平显著高于别嘌醇组（

P

＜0.05）。见表5。

表3 合并高尿酸血症（HUA）组和无 HUA 组的血尿酸水平及肾功能指标比较

表4 非布司他组和别嘌醇组的治疗效果比较

2.5 非布司他组和别嘌醇组的其他观察指标比较

非布司他组和别嘌醇组治疗前后的白蛋白、总胆固醇、三酰甘油水平比较，均差异无统计学意义（

P

＞0.05）。见表6。

3 讨论

目前已有大量研究显示，在动物模型、健康人、高血压、糖尿病及 CKD 病人中血尿酸水平升高都是肾功能损害的独立危险因素，HUA 在 CKD 的发生发展中具重要作用。日本冲绳县综合健康维护协会开展的一项大规模筛查研究对年龄超过 20岁的48 177 名筛查者进行调查发现：血尿酸≥7.0 mg∕dL的男性发展为终末期肾病（ESRD）的风险约为正常男性的 4 倍，血尿酸≥6.0 mg∕dL 的女性发展为 ESRD的风险约为正常女性的 9 倍。Obermayr 等分析了 21 475 名健康志愿者随访 7年的数据发现：血尿酸水平轻微升高（7.0～8.9 mg∕dL）者发生肾脏疾病的风险增加近一倍，而血尿酸水平明显升高（≥9.0 mg∕dL）时发生肾脏疾病的风险增加了两倍，即使在调整了 eGFR 基线、性别、年龄、抗高血压药物和代谢综合征成分（血糖、三酰甘油和血压等）之后，肾脏疾病风险的增加仍然显著，肾脏疾病发生的风险与尿酸水平大致呈线性增加。本研究结果亦证实，合并 HUA 组病人的血尿酸、血尿素氮、血清肌酐水平均显著高于无 HUA 组，eGFR 水平显著低于无 HUA组，Pearson 相关性分析显示合并 HUA 的病人血尿酸水平与 eGFR 负相关，与血尿素氮、血清肌酐水平正相关，提示合并 HUA 可对 CKD 病人的残余肾功能造成损害，加快肾脏疾 病进展。分析其原因在于：HUA 可使尿酸盐沉积于肾小管和肾间质，大量尿蛋白刺激系膜细胞，引起细胞增生、基质增多及肾血管收缩，激活肾素-血管紧张素（RAS）系统，导致间质纤维化及肾小动脉高压，从而导致肾功能受损；且尿蛋白大量丢失还可影响机体的代谢和免疫功能。还有学者认为 HUA 可作为 CKD 进展的独立因素的原因与间质性肾炎合并肾结石、可溶性尿酸的肾毒性 、介导氧化应激和炎症反应等机制有关。

已有大量研究证实降尿酸治疗可有效延缓CKD 进展。别嘌醇片是降尿酸治疗的经典药物，Siu 等前瞻性研究发现应用别嘌醇片治疗 1年后，治疗组病人血尿酸水平明显降低，且 84% 的病人肾功能维持稳定，而未给予别嘌醇片治疗的对照组仅 53.8 的病人肾功能维持稳定，提示别嘌醇片可通过降低尿酸延缓 CKD 进展。但近年来有学者指出，别嘌醇片在发挥降尿酸作用的同时也会影响嘌呤、嘧啶代谢其他酶活性，可能诱发相关超敏反应及发热、皮疹等不良反应，剂量指南推荐基于肌酐清除率进行剂量调整，对于肾功能损害的病人日剂量超过 300 mg 可能导致别嘌醇超敏反应综合征。非布司他是非嘌呤类高选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，主要经肝脏代谢，对轻中度肾功能不全者的安全性较高，无须减量，可抑制还原型、氧化型黄嘌呤氧化酶，形成较稳定的药物-酶复合物，降尿酸作用明显且作用迅速。Sakai 等对别嘌醇片治疗无效的 HUA 病人采用非布司他治疗，结果发现病人不仅血尿酸明显降低，且 eGFR 也较基线水平有了明显提高，提示非布司他可有效降低血清尿酸浓度，并可能抑制肾功能的进行性下降。此后有系统性分析研究发现 HUA 病人应用非布司他治疗可获得较别嘌醇片更强的降尿酸效果及更低的不良反应发生率。Tanaka 等对 CKD 3 期伴 HUA 病人的治疗研究还发现，非布司他治疗 12周后肾肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）、尿白蛋白、尿 β2 微球蛋白均得到显著改善，可有效保护肾脏，改善病人肾功能。本研究结果也显示治疗后非布司他组的血尿酸、血尿素氮、血清肌酐水平均显著低于别嘌醇组，eGFR水平显著高于别嘌醇组，提示非布司他可减少肾间质纤维化形成，发挥肾脏保护作用，其肾脏保护作用可能优于别嘌醇，且非布司他对蛋白尿的有利影响似乎与其强降尿酸作用有关，其作用原因可能是非布司他降低血尿酸，提高抗氧化作用，阻止入球小动脉壁肥厚和肾间质纤维化，延缓 GER 降低速度，从而保护了病人的残余肾脏功能。但对于小样本的短期研究来说，eGFR 水平变化不是最佳的研究终点，这一结论还需在后期采集更大样本量后持续补充及完善。此外本研究还发现，非布司他组和别嘌醇组治疗前后的白蛋白、总胆固醇、三酰甘油水平比较均差异无统计学意义，提示应用非布司他治疗并不会对病人营养状况及血脂水平造成明显影响。

表5 非布司他组和别嘌醇组的肾功能指标比较

表6 非布司他组和别嘌醇组的其他观察指标比较

综上所述，HUA 可对未透析 CKD 病人残余肾功能造成严重影响，而采用非布司他积极降尿酸治疗有助于保护病人肾功能，或可延缓 CKD 进展。