高龄高血压患者血压昼夜节律及血管舒张功能与服药时间的关系*

马博聪， 赵明， 孙荣国， 贾国伟， 张巍

(沧州市中心医院 心血管内科， 河北 沧州 061000)

研究认为，心脑肾等靶器官损害不仅与高血压患者血压水平有关，还与血压昼夜节律紊乱密切相关。血压的昼夜节律和高血压患者的血压变化有一定的联系，以往与血压昼夜节律有关的研究多针对80岁以下的高血压患者，而对80岁以上高龄高血压患者的研究较少[1-5]。有研究证实，高血压与内皮功能不全有关，而血压昼夜节律紊乱同样也可导致或加重血管内皮功能不全，但目前鲜有报道分析≥80岁的高血压患者血管内皮功能情况，尤其是服用苯磺酸左旋氨氯地平的时间对≥80岁患者的血管舒张功能和血压昼夜节律的影响尚不明确[6-7]。本研究根据时间治疗学的理论，观察不同时间服用苯磺酸左旋氨氯地平对≥80岁高血压患者的血压节律和血管内皮功能的影响，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2018年2月—2020年2月收治的高龄非杓型高血压患者144例作为研究对象，男90例、女54例，年龄80～90岁、平均(85.79±3.82)岁，以随机数字表法将患者分为晨起服药组和夜间服药组，每组72例。纳入标准：(1)原发性1～2级高血压的诊断标准参考《老年高血压的诊断与治疗中国专家共识(2017版)》[8]，且在进行本研究前停用降压药物2周(停药期间未发现血压过高或严重不适)；(2)符合非杓型高血压诊断标准[6]；(3)临床资料完整；(4)年龄≥80岁。排除标准：(1)继发性高血压、高血压3级；(2)严重肝肾功能不全、甲状腺功能亢进、严重贫血、感染性疾病、恶性肿瘤；(3)临床心血管疾病病史，如慢性心力衰竭、急性冠状动脉综合征、严重心律失常、曾行冠脉血运重建治疗、先天性心血管疾病、脑卒中病史(<6个月)等；(4)入组前4周内服用过叶酸；(5)存在明显的精神疾病史；(6)严重嗜酒(每月纯酒精摄入在3 000 mL以上)及滥用药物者；(7)有已知药物过敏史；(8)不能耐受相关检查者。本研究所有患者及其家属均对本研究知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

治疗期间，2组患者均保持相似的生活方式，包括限酒、戒烟、低盐饮食等，晨起服药组和夜间服药组分别于每日8 ∶00和20 ∶00服用苯磺酸左旋氨氯地平(浙江昂利康制药股份有限公司，国药准字H20083459)2.5 mg，连续服用24周。治疗期间避免服用甲氧氨啶、乙胺嘧啶、甲氨蝶呤等叶酸对抗剂。

1.3 观察指标

1.3.1一般情况 记录2组患者性别、体质量指数、病程、高血压家族史、肌酐、脉压、空腹血糖及高血压分级资料。

1.3.2动态血压监测 采用全自动无创性便携式动态血压监测仪(90207型，美国Spacelabs Medical公司)，分别于治疗前(入院后第1 天)及治疗结束时进行动态血压监测(血压袖带束于非优势侧上臂，行24 h动态血压监测，昼间(6 ∶00～22 ∶00)每间隔30 min自动测压1次，夜间(22 ∶00～6 ∶00)每间隔60 min自动测压1次，有效血压监测次数>80%)，同时确保患者日常活动不受限(避免剧烈活动)。由计算机自动记录以下参数：24 h平均收缩压(24-hour mean systolic blood pressure，24hSBP)、24 h平均舒张压(24-hour mean diastolic blood pressure，24hDBP)、白昼平均收缩压(daytime mean systolic blood pressure，dSBP)、白昼平均舒张压(daytime mean diastolic blood pressure，dDBP)、夜间平均收缩压(nighttime mean systolic blood pressure，nSBP)、夜间平均舒张压(nighttime mean diastolic blood pressure，nDBP)。杓型及非杓型血压判断标准[8]：夜间平均血压下降程度>10%日间平均血压的视为杓型血压，<10%视为非杓型血压。

1.3.3血管内皮功能及血清同型半胱氨酸(Hcy)水平检测 所有患者均于清晨空腹采集静脉血3 mL，1 500 r/min离心5 min，血清分离后置于-80 ℃冰箱冻存。使用全自动生化分析仪(迈瑞BS230型，深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司)，采用循环酶法检测血清Hcy水平，采用酶联免疫吸附法测定血清一氧化氮(nitric oxide，NO)及内皮素(endothelin，ET)水平。采用日本UNEX EF38G检测仪测定肱动脉血流介导的血管舒张功能(flow-mediated vasodilation，FMD)；于患者进食4 h安静状态下每日8 ∶00～9 ∶00同一固定时间测量，先行前臂血压及肱动脉血管直径测量，以静息血压收缩压+50 mmHg的压力持续加压5 min后将袖带释放，开放后40～60 s行肱动脉最大血管管径测量，获取FMD值。FMD(%)=扩张幅度(最大扩张直径-安静直径)/安静直径×100%。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 一般临床资料

结果显示，2组患者一般临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组≥80岁高血压患者一般临床资料比较

2.2 动态血压监测

结果显示，治疗前，2组患者动态血压监测指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组患者24hSBP、24hDBP、dSBP、nSBP、dDBP、nDBP均低于治疗前(P<0.05)，夜间服药组nSBP、nDBP低于晨起服药组(P<0.05)。见表2。

表2 两组≥80岁高血压患者治疗前后动态血压监测指标比较

2.3 血压昼夜节律变化

结果显示，治疗后，与晨起服药组相比，夜间服药组杓型血压所占比例较高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组≥80岁高血压患者治疗后血压昼夜节律变化

2.4 FMD和血清ET、NO及Hcy水平

结果显示，治疗前，2组患者血清ET、NO及Hcy水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组患者血清ET、Hcy水平低于治疗前(P<0.05)，NO水平及FMD高于治疗前(P<0.05)；夜间服药组治疗后的血清ET水平低于晨起服药组(P<0.05)，NO水平及FMD高于晨起服药组(P<0.05)。见表4。

表4 两组≥80岁高血压患者治疗前后FMD及血清ET、NO及Hcy 水平比较

3 讨论

血压昼夜节律异常可能诱发并加重靶器官损害，致使心脑血管不良事件发生风险增加[9-11]。而心脑血管不良事件的减少不仅与血压水平有关，还可能与降压药物对血管内皮功能的改善有关[12-15]。有研究表明，使用时间治疗学方案对高血压患者降低血压效果较好，此外，调节血压昼夜节律，还具有改善内皮功能的作用，但很少研究不同时间服用苯磺酸左旋氨氯地平对≥80岁高血压患者血压昼夜节律及血管舒张功能的影响，故本研究对此进行初步探讨。

本研究结果显示，2组患者治疗后的24hSBP、24hDBP、dSBP、nSBP、dDBP、nDBP均低于治疗前，提示服用苯磺酸左旋氨氯地平无论在晨起还是夜间均能起到降低患者血压的作用；而夜间服药组治疗后nSBP、nDBP低于晨起服药组，提示相较于晨起服用苯磺酸左旋氨氯地平，高龄非杓型高血压患者夜间服用苯磺酸左旋氨氯地平可更有效降低血压。国内的报道证实，苯磺酸左旋氨氯地平具有可靠的降压作用，而按照高血压时间治疗学给药，能获取更为满意的降压效果[16-19]。苯磺酸左旋氨氯地平具有阻滞L-型钙离子通道的功效，可减少钙离子向细胞内转移，舒张血管平滑肌，改善血液动力学，最终降低血压；而夜间服用苯磺酸左旋氨氯地平，能使高龄高血压患者夜间血压显著降低，同时促使其血压昼夜节律趋于杓型节律。

本研究还发现，夜间服药组治疗后杓型血压所占比例明显高于晨起服药组，提示高龄非杓型高血压患者夜间服用苯磺酸左旋氨氯地平可有效纠正非杓型血压节律。Das 等[20]报道显示，高龄非杓型高血压患者苯磺酸左旋氨氯地平的服药时间自晨起调整为夜间，可有效纠正非杓型血压节律。而马博聪等[21]认为晨起和夜间服用长效降压药物对高血压患者血压昼夜节律并无显著影响，与本研究结论存在偏倚，可能与不同研究对象的个体差异、样本规模、不同种类降压药物的药代动力学特征等有关。时间治疗学可纠正血压昼夜节律，将非杓型高血压恢复成杓型高血压，多因晨起服药后经过代谢会引起夜间血药浓度不足，而夜间服用苯磺酸左旋氨氯地平可有效增加夜间血药浓度，降低夜间血压，纠正血压昼夜节律。

本研究结果显示，夜间服药组治疗后血清ET水平较晨起服药组低，且NO、FMD水平较晨起服药组高，提示相较于晨起服用苯磺酸左旋氨氯地平，高龄非杓型高血压患者夜间服用苯磺酸左旋氨氯地平对血管内皮功能的改善效果更佳。Yang等[22]研究也证实夜间服用长效降压药物可改善非杓型高血压患者血管内皮功能。针对非杓型高血压患者，其夜间血压下降幅度减弱或完全消失，易致使血管内皮细胞长时间受血流高切应力状态及血流搏动过程刺激而诱发内皮功能障碍；同时，由于NO释放减少，易引起内皮依赖性舒张功能损害，致使血管内皮内源性舒张血管因子产生减少，导致缩血管因子如ET等异常，促使非杓型高血压进一步发展[23-25]。服用苯磺酸左旋氨氯地平的时间在夜间能有效降压，并促使血流切应力状态改变，促进NO释放，诱导ET合成与释放受抑，上调FMD水平，舒张血管平滑肌，改善血管内皮功能。

综上所述，相较于晨起服用苯磺酸左旋氨氯地平，高龄非杓型高血压患者在夜间服用苯磺酸左旋氨氯地平更能有效控制血压水平，纠正异常血压节律，并可通过增加血管内皮NO合成和释放、上调FMD水平、抑制ET合成和释放来改善血管内皮功能。但考虑本研究纳入样本量偏少，且纳入对象均为轻、中度高血压，故结果可能存在一定偏倚，有待今后进一步深入研究。