术前中性粒细胞与淋巴细胞比值、血小板与淋巴细胞比值对非小细胞肺癌患者预后的诊断价值

陈晓博，尹岳松，王倩，陈碧薇，于立科，李庆霞#

1河北北方学院研究生院，河北张家口075000

2河北省人民医院肿瘤四科，石家庄050000

3华北理工大学研究生院，河北唐山063210

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤，可分为两大类，分别为小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中NSCLC是最常见的肺癌类型，约占全部肺癌的85%。目前，临床采用多学科联合治疗NSCLC，其中手术是NSCLC的主要治疗方式，主要依据组织病理类型、肿瘤分期、部位、手术切缘、淋巴结转移等来评估患者的预后，存在一定的局限性。因此，迫切需要寻找一种有效指标帮助临床医师在术前对患者进行危险分层，从而对患者的预后及辅助治疗提供一定的参考。越来越多的证据表明，免疫因子、炎性因子和凝血指标均参与了肿瘤的发生和发展过程，局部及全身炎性反应可刺激肿瘤微环境，凝血反应与免疫反应、炎性反应间的相互作用也可以促进肿瘤的侵袭、转移。因此，炎性标志物有望改善恶性肿瘤患者现有预后工具的预测能力。血液学检查是最常见的临床实验室检查指标之一，中性粒细胞、淋巴细胞的绝对计数可反映患者的炎性反应程度和全身免疫状态，血小板则是参与凝血系统的核心要素。本研究旨在探讨术前中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）和血小板与淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）对NSCLC患者预后的预测价值，及其与患者临床病理特征间的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年3月至2018年6月在河北省人民医院接受根治性切除术的NSCLC患者。纳入标准：①根治性切除术后，经组织病理学检查证实为NSCLC；②术前未接受新辅助治疗；③术前血液检查数据完整；④随访资料完整。排除标准：①接受过术前治疗；②合并其他原发性恶性肿瘤；③术前存在血液系统疾病、免疫系统疾病、感染、炎症性疾病或其他严重器质性疾病；④术前1周内使用过抗生素、免疫抑制药物、糖皮质激素或其他刺激骨髓的造血药物。依据纳入和排除标准，本研究共纳入209例NSCLC患者，其中男117例，女92例；年龄≥60岁112例，＜60岁97例；体重指数（body mass index，BMI）：18.5～23.9 kg/m110例，≥24.0 kg/m99例；病理类型：腺癌175例，鳞状细胞癌22例，其他12例；TNM分期：Ⅰ～Ⅱ期183例，Ⅲ期26例；吸烟110例，不吸烟99例。

1.2 资料收集及随访方法

从河北省人民医院电子诊疗档案管理系统收集209例NSCLC患者的临床特征，包括性别、年龄、BMI、吸烟情况、病理类型、TNM分期、肿瘤部位、淋巴结转移情况。术前1周内采集209例患者的血液标本，记录中性粒细胞、淋巴细胞、血小板计数，计算NLR、PLR。术后采用电话、门诊随访等方式对所有患者进行为期66个月的随访，随访截止时间为2020年9月，以总生存期（overall survival，OS）为随访终点，OS指手术当天至患者死亡或最后一次随访的时间。

1.3 统计学方法

采用SPSS 23.0统计学软件对所有数据进行统计分析，计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ检验；采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线和曲线下面积（area under the curve，AUC）评估NLR、PLR对NSCLC的预测价值，最佳截断值为ROC曲线上约登指数（灵敏度+特异度-1）的最大点，NLR与PLR的相关性采用Spearman等级相关分析；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间比较采用Log-rank检验；NSCLC患者OS的影响因素采用Cox风险比例回归模型分析；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 NLR、PLR对NSCLC的预测价值

ROC曲线显示，NLR诊断NSCLC的AUC为0.847（95%CI：0.797～0.897），此 时 的 灵 敏 度 为68.1%，特异度为88.7%，最佳截断值为2.485，209例NACLC患者中NLR≥2.485共102例、NLR＜2.485共107例。PLR诊断NSCLC的AUC为0.808（95%CI：0.748～0.867），此时的灵敏度为67.4%，特异度为80.3%，最佳截断值为154.163，209例NSCLC患者中 PLR≥154.163共 107例、PLR＜154.163共102例。（图1）

图1 NLR、PLR诊断NSCLC的ROC曲线

2.2 NLR、PLR的相关性分析

Spearman等级相关分析结果显示，NLR与PLR呈正相关（r=0.604，P＜0.01）。

2.3 不同临床特征NSCLC患者NLR、PLR的比较

不同年龄、BMI、淋巴结转移情况、肿瘤部位、N分期NSCLC患者NLR比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；不同性别、吸烟情况、病理类型、TNM分期、T分期NSCLC患者NLR比较，差异均有 统 计 学 意 义（χ=6.155、6.666、10.859、9.397、11.820，

P

＜0.05）。不同年龄、性别、吸烟情况、BMI、病理类型、淋巴结转移情况、肿瘤部位、TNM分期、T分期、N分期NSCLC患者NLR比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）。（表1）

表1 不同临床特征NSCLC患者NLR、PLR的比较（ n=209）

2.4 生存情况的比较

截至随访结束，NLR＜2.485的NSCLC患者OS为56.67个月，明显长于NLR≥2.485患者的33.11个月，差异有统计学意义（

χ

=88.485，

P

＜0.01）。PLR＜154.163的NSCLC患者OS为55.13个月，明显长于PLR≥154.163患者的35.68个月，差异有统计学意义（

χ

=55.995，

P

＜0.01）。（图2、图3）

图2 NLR＜ 2.485（ n=107）和NLR≥ 2.485（ n=102）NSCLC患者的OS曲线

图3 PLR＜154.163（ n=102）和PLR≥154.163（ n=107）NSCLC患者的OS曲线

2.5 NSCLC患者OS影响因素的Cox风险比例回归模型分析

单因素分析结果显示，NLR、PLR、肿瘤部位可能与NSCLC患者的OS有关；多因素分析结果显示，NLR≥2.485、PLR≥154.163、肿瘤部位位于右侧均是NSCLC患者OS的独立危险因素（

P

＜0.01）。（表2）

表2 NSCLC患者OS影响因素的Cox风险比例回归模型分析

3 讨论

全球范围内，肺癌致死例数占全部恶性肿瘤致死例数的18.4%，也是男性恶性肿瘤患者的主要致死原因。近年来，尽管肺癌的治疗效果明显改善，但部分患者的OS仍较短。目前，临床对NSCLC患者治疗决策和预后分析主要基于TNM分期，但患者的预后不仅与肿瘤本身相关，还与患者自身的免疫炎性状态有关。全身性免疫炎性反应可参与肿瘤的发生、发展过程，中性粒细胞、淋巴细胞、血小板作为外周血的炎性指标，在反映全身性炎性反应、免疫系统功能中发挥着重要作用。

肿瘤相关性炎症（cancer-related inflammation，CRI）损伤体细胞的生物学反应非常复杂，炎症促进了癌变、刺激了肿瘤细胞的增殖、促进了免疫系统再生，并试图中和或消除感染，这是对感染或损伤的正常反应。但多种肿瘤发生于慢性刺激、炎症及感染部位，由于组织损伤，中性粒细胞和血小板被诱导至病变部位，导致它们在这些部位的数量明显增加。这种现象可以通过肿瘤细胞诱导的炎性过程或炎症引起的肿瘤促进过程来解释，包括以下三个方面：①首先，肿瘤患者中性粒细胞计数升高，很可能与肿瘤细胞产生的肿瘤周围炎症有关。②肿瘤免疫调节方面，中性粒细胞可产生趋化因子，如肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和细胞因子（包括肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6、白细胞介素-8），使基质金属蛋白酶和弹性蛋白酶升高，参与肿瘤发生发展的不同阶段。③肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage，TAM）可能会释放出白细胞介素-10、前列腺素E2，抑制T细胞活化，并通过产生血管生成因子刺激肿瘤细胞增殖，还可以分泌细胞因子来促进系统性中性粒细胞增多。

血小板可以帮助预测NSCLC患者的生存情况。肿瘤微环境中，肿瘤细胞或炎性细胞释放的炎性介质可刺激巨核细胞，使血小板计数不断升高，从而诱导血栓形成，导致细胞缺氧。血小板可能在肿瘤细胞周围形成团块、分泌大量可增强肿瘤细胞活性的生长因子，刺激肿瘤细胞增殖及与其他细胞的黏附，从而促进肿瘤细胞生长和转移。Spearman相关分析结果显示，NLR与PLR呈正相关（

r

=0.604，

P

＜0.01），表明中性粒细胞、血小板和淋巴细胞在恶性肿瘤发展中作用相反，提示淋巴细胞抗肿瘤作用的减弱与外周血嗜中性粒细胞或血小板增加有关。淋巴细胞在各种肿瘤中发挥免疫作用，还可以启动细胞毒性免疫反应抑制肿瘤细胞的侵袭，在肿瘤细胞的防御中发挥关键作用。NSCLC中，肿瘤浸润淋巴细胞升高可抑制肿瘤的发生、发展，并与肿瘤患者的良好预后有关。淋巴细胞计数下降会降低其对肿瘤的免疫反应，表明现有的免疫体系可能无法完全发挥抗肿瘤作用，此时，组织微环境有利于肿瘤的转移及复发，与肿瘤患者较低的生存率和较差的预后有关。CRI通过激活趋化因子增加中性粒细胞和血小板计数，淋巴细胞计数受中性粒细胞计数和血小板计数的影响，中性粒细胞可以抑制淋巴细胞、自然杀伤细胞和活化的T细胞的活性，从而破坏细胞外基质，抵消抗肿瘤免疫反应，形成免疫抑制环境并最终促进肿瘤生长和转移。本研究结果显示，不同性别、吸烟情况、病理类型、TNM分期、T分期NSCLC患者NLR比较，差异均有统计学意义（

P

＜0.05）。通过ROC曲线发现，NLR、PLR诊断NSCLC的AUC分别为0.847（95%CI：0.797～0.897）、0.808（95%CI：0.748～0.867），表明NLR与患者预后的关系更加显著。截至随访结束，NLR＜2.485的NSCLC患者OS为56.67个月，明显长于NLR≥2.485患者的33.11个月；PLR＜154.163的NSCLC患者OS为55.13个月，明显长于PLR≥154.163患者的35.68个月，与Russo等的研究结果相一致。本研究Cox风险比例回归模型分析结果显示，NLR≥2.485、PLR≥154.163、肿瘤部位位于右侧均是NSCLC患者OS的独立危险因素（

P

＜0.01）。Phan等分析了191例急性肺栓塞患者病死率与NLR、PLR关系，结果显示，NLR（＞5.46）、PLR（＞256.60）升高与患者高病死率相关（

P

＜0.01）。一项评估436例乳腺癌患者炎性指标与预后关系的研究发现，高NLR（＞2.65）和高PLR（＞190.90）与患者的不良预后相关。另一项回顾性研究纳入110例Ⅳ期转移性胃癌且接受姑息化疗的患者，结果显示，NLR、PLR的最佳截断值分别为2.48、143.39，与低NLR、低PLR的患者相比，高NLR、高PLR患者的总生存期较短。此外，NLR、PLR在胆囊癌、头颈部肿瘤中也有类似预测价值。越来越多的研究表明，NLR、PLR可作为多种良恶性疾病预后指标，但目前在不同疾病中NLR和PLR的最佳阈值不同，可能与各项研究的研究设计、样本量、治疗策略及患者临床特征有关。未来应侧重于不同的病种及亚型上，仍需更多的研究来确认合适的NLR、PLR临界值。

综上所述，NLR、PLR是NSCLC患者预后的独立预后指标，高NLR、高PLR与患者的不良预后有关。NLR、PLR作为方便、廉价且快速的血液学检测指标，可以与其他预后指标联合对NSCLC患者进行危险分层，对复发危险较高的患者提供个性化辅助治疗。但本研究仍存在一定的局限：首先，作为一项回顾性研究不能完全排除选择偏倚；其次，本研究患者是由不同临床医师及病理医师诊断，未控制医师间存在的预后评价差异；再次，本研究只关注术前血液学指标，未考虑其他因素如饮食习惯、遗传因素等对研究结果的影响，仍需大样本量、多中心的前瞻性研究来验证。